目的:本研究旨在评估低剂量氯胺酮输注对小儿心脏直视手术围手术期阿片类药物消耗的影响。
设计:一项随机、对照、双盲、单中心研究。
环境:该研究在一家三级保健儿童医院进行。
研究对象:年龄2-12岁、接受心脏手术的男女患者。
干预措施:氯胺酮组患者在皮肤切开前给予0.3 mg/kg氯胺酮,术中持续输注0.25 mg/kg/h,术后持续输注0.1 mg/kg/h,持续24 h。对照组患者与氯胺酮组相同,给予大量生理盐水推注或持续输注。
测量和主要结果:主要结果是术后24小时内消耗的芬太尼的总剂量。次要结果为术中芬太尼用量、拔管时间、修改后的客观疼痛评分、呕吐、瘙痒、复视或幻觉的发生率。总共招募了80名患者,但最终的分析是对氯胺酮组的35名患者和对照组的34名患者进行的。手术期间和术后24小时内,氯胺酮组芬太尼用量明显低于对照组。氯胺酮组和对照组患者拔管时间相似。氯胺酮组改良客观疼痛评分明显低于对照组。两组患者均无复视或幻觉。
结论:在接受心脏直视手术的儿童中,低剂量氯胺酮输注可减少术中和术后阿片类药物的消耗和术后疼痛评分。此外,氯胺酮不会引起复视或幻觉。
儿童的开放式心脏手术与严重的代谢和神经内分泌反应相关,这会对心肺系统产生不利影响,导致高发病率和死亡率。接受心脏手术的患者中,高达75%的患者有中度至重度的术后疼痛,疼痛主要来自胸骨切开术的切口,较小部分来自纵隔引流管的部位。
小儿心脏手术术后疼痛控制不当可能与慢性疼痛综合征有关。全身性阿片类药物是小儿心脏外科疼痛控制的基石,为了减轻手术后的代谢、神经内分泌和血流动力学应激反应,需要大剂量阿片类药物,这与恶心、呕吐、瘙痒、肠梗阻、尿潴留和术后通气时间延长有关。
儿童心脏手术围手术期的阿片类药物节约策略,如静脉注射对乙酰氨基酚、静脉注射布洛芬、局部神经阻滞等是加快恢复的重要组成部分。
氯胺酮是一种非阿片类镇痛药,通过拮抗N -甲基- D-天冬氨酸(NMDA)受体介导其作用。亚麻醉剂量的氯胺酮已被证明能有效的控制急性术后疼痛。据报道,围手术期静脉注射氯胺酮可减少高达50%的阿片类药物使用,特别是在胸外科、开腹手术和骨科手术中。持续的围手术期氯胺酮输注比单次给药产生更好的镇痛效果。
在成人中,尽管报道了低剂量氯胺酮输注在减少非心脏手术中阿片类药物消耗方面的有效性,但心脏手术的结果却相互矛盾,一些研究报告了其有效性,另一些则没有。在儿科人群中,低剂量氯胺酮输注的阿片类药物节约效应已在泌尿外科和肿瘤患者中得到证实。
据我们所知,这是第一个评估低剂量氯胺酮输注对心脏直视手术儿童围手术期阿片类药物消耗和术后恢复影响的研究。作者假设低剂量氯胺酮输注会减少术后芬太尼的消耗,这是主要的结局。次要结果为拔管时间、重症监护病房(ICU)住院时间、氯胺酮和阿片类药物不良反应发生率。
材料与方法
研究设计:这项单中心、随机对照研究于2020年4月至2023年6月在作者所在机构的三甲儿童医院进行。该研究于2020年2月15日获得机构研究委员会(IRB编号:R.20.02.744)的批准,并在临床试验注册中心注册成功(PACTR202003519479017)。
研究的所有细节都向参与者的父母进行了解释,在手术前获得书面知情同意,并获得儿童口头同意。遵循2013年赫尔辛基宣言的指导方针和良好临床实践。美国麻醉医师学会(ASA)II级患者,年龄2-12岁,均行择期胸骨正中切口心脏手术并伴有左至右心内分流术(房间隔缺损、室间隔缺损、房室总管)。反复心脏手术、对氯胺酮过敏、肾功能障碍、肝脏疾病、心力衰竭和中重度肺动脉高压的患者被排除在试验之外。
随机化和盲法
采用计算机生成的随机数软件(Excel, Microsoft Corp.)将患者按1:1的分配比例随机分为氯胺酮组和对照组。使用编码、不透明、密封的信封,贴上患者分组的标签。准备研究药物的麻醉师不是研究的一部分,也没有被告知患者组的分配。所含注射器外观相同,并标记为“研究药物”。收集数据的住院麻醉医师、外科医生、术后护理团队、患者父母或法定监护人都不知道分组分配。
全身麻醉的管理
在全麻诱导前30分钟在病房预先给予口服咪达唑仑0.5mg/kg。术前对患者进行脉搏血氧仪和五导联心电图检查。根据患者的年龄和静脉导管的可用性,通过吸入七氟醚(含50%氧气和空气)或静脉注射异丙酚(2mg/kg)进行麻醉诱导。诱导时给予芬太尼(1-2 mg/kg)和咪达唑仑(0.05 mg/kg),并给予罗库溴铵(0.9 mg/kg),以便插入适当大小的无套管气管内管。用聚维酮碘消毒皮肤,并用无菌纱布隔离穿刺区后,插入中心静脉导管和外周动脉导管。用Foley尿管监测尿量,用鼻咽和直肠探头监测体温。麻醉用七氟醚(0.9%~2%),50%氧/空气混合物,罗库溴铵(5mg/kg/m),芬太尼(1mg/kg/h)维持。给予芬太尼2mg/kg的增量,以维持平均动脉血压和心率不超过基线的20%。
干预
氯胺酮组患者在皮肤切开前给予0.3 mg/kg氯胺酮负荷剂量,术中持续输注0.25mg/kg/h,术后持续输注0.1mg/kg/h,持续24小时。对照组与氯胺酮组相同,给予生理盐水量,分次或连续输注。
外科和体外循环
手术入路采用胸骨正中切口。全系统肝素化300-400IU/k后开始体外循环(CPB),肝素使活化凝血时间增加到480秒以上。CPB期间,温度降至35℃,红细胞压积为25%~35%。CPB过程中使用异丙酚输注维持麻醉。一旦心脏恢复自发收缩并开始喷射血液,就重新启动机械通气。一旦患者符合以下标准:体温正常,血流动力学稳定,心肌收缩力足够,动脉血气和电解质正常,并开始血管活性药物治疗(如有必要),即可停止CPB。
术后管理
手术结束时,患者转气管插管并通气至ICU,同时维持异丙酚镇静(4mg /kg/h)。根据机构医院方案,术后静脉给予扑热息痛(15 mg/kg/8 h)和吗啡(0.05 mg/kg/6 h)镇痛。在拔管后1、2、6、12、18和24小时,使用改进的客观疼痛评分(mops)评估术后休息时疼痛。MOPS包括五个要素(哭泣、运动、激动、姿势和语言表达),评分范围从0(最不疼)到10(最疼),在静止MOPS评分大于3分时芬太尼(1mg/kg)作为抢救性镇痛药。患者在满足以下标准后拔管:意识水平足够,在最小血管活性支持下血流动力学稳定,体温正常,无活动性出血,正常自主呼吸,平台吸气压<15cmH2O高于呼气末正压,动脉血气可接受,FiO2 <0.5。如果患者意识清醒,不需要呼吸支持,如果他们的血流动力学稳定而不需要循环支持,则转移到病房。
收集指标
主要终点是术后24小时内芬太尼的总剂量。次要结局包括拔管后1、2、6、12、18小时和24小时的MOPS、术中芬太尼总剂量、拔管时间、首次要求镇痛时间、ICU住院时间、瘙痒和呕吐、再拔管、复视和幻觉等并发症的发生率。记录从手术结束到拔管的时间。然而,从拔管到患者第一次要求添加镇痛药的时间是需要记录的。
样本大小和统计分析
使用G*Power版本3.1.9.2(Kiel University, Kiel, Germany)来确定样本量。由于在儿童心脏外科中没有类似的研究,因此我们使用一项预试验研究的结果来计算所需的样本量。在预试验中,氯胺酮组术后24小时芬太尼消耗量为12±3.2mg/kg,对照组为15±4.5mg/kg。假设术后第一个24小时芬太尼用量的临床显著差异至少为3mg/kg。使用t检验两个独立平均值之间的差异,效能为90%,效应大小为0.76,α为0.05,所需的样本量为每组30例患者。为避免中途退出,每组增加4名患者。因此,最终患者数量增加到68例(每组34例)。
使用IBM SPSS Statistics for Windows, version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY,USA)进行数据分析,以确定研究组之间具有统计学意义的差异。所有统计学检验的置信区间为95%,显著性水平为p<0.05。
使用KolmogorovSmirnov和ShapiroWilk检验评估数据的正态性。定量数据以mean±SD表示。分类数据以频率、数量和比例报告。非参数数据用中位数(范围)来描述。为了比较两组间的MOPS,采用了MannWhitney U检验。对于正态分布的定量数据,采用unpaired Student t检验比较两组的均值。分类资料采用卡方检验进行分析。
结果
从2020年4月到2023年6月,筛选了80名患者的资格;8例患者不符合纳入标准,2例患儿的家长拒绝参与,剩下70例患者随机分为氯胺酮组(n = 35)和对照组(n = 35)。遗憾的是,对照组中有1例患者再次手术探查,未能随访。因此,氯胺酮组35例患者和对照组34例患者完成了试验(图1)。
氯胺酮组和对照组在患者特征、手术特征和先天性心脏缺陷类型方面没有显著差异(表1)。在主要结局指标方面,氯胺酮组患者术后前24小时芬太尼累积平均消耗量(SD) (12.09 [3.2] mg/kg)显著低于对照组患者(20.97 [4.6]mg/kg)(表2)。术中芬太尼用量、首次请求镇痛时间、拔管时间、ICU住院时间见表2。氯胺酮组患者术中芬太尼用量明显低于对照组(7.86±1.55 v 13.82±4.65 mg/kg, p<0.05)。氯胺酮组患者第一次镇痛时间明显长于对照组(3.28±1.19 v 2.05±0.74 h, p<0.05)。氯胺酮组和对照组患者拔管时间相似,ICU住院时间相同。在所有评估时间点,氯胺酮组患者休息时的mops均显著低于对照组(p<0.05)(图2)。两组患者呕吐和瘙痒的发生率相似。两组患者均没有需重新插管或出现复视或幻觉。
讨论
到目前为止,这是第一项评估围手术期低剂量氯胺酮输注对经胸骨正中切开心内直视手术的儿科患者术后阿片类药物消耗影响的随机临床试验。低剂量氯胺酮输注显著降低术后24小时芬太尼用量、术中芬太尼需求和MOPS。在本队列中,两组患者拔管时间和低剂量氯胺酮相关并发症的发生率均无差异。
尽管心脏手术方法和麻醉给药有所进步,接受择期胸骨正中切开术的青少年患者术后仍存在中度至重度疼痛。最近麻醉师使用多模式镇痛方案来改善功能恢复,减少术后疼痛,缩短住院时间。
NMDA受体拮抗剂作为镇痛药可能特别有用,因为它们可以减少伤害性通路的敏化,防止阿片相关的前感觉系统激活,并减少阿片药物耐受性和痛觉过敏。当静脉注射时,氯胺酮被认为是一种非竞争性的nmda受体拮抗剂,可以提供镇痛效果。区分低剂量氯胺酮作为抗过度镇痛药和高剂量氯胺酮作为麻醉剂是至关重要的。肌肉注射剂量为2mg/kg,静脉或硬膜外注射剂量为1mg /kg,称为低剂量氯胺酮研究。试验表明,氯胺酮止痛剂的理想剂量为0.15至0.5mg/kg,当剂量超过0.3mg/kg时,不良事件的发生率更高,该剂量被认为处于亚游离水平,可能引起疑似精神症状。因此,许多专家认为0.15~ 0.3 mg/kg的剂量和0.15~ -0.3mg/kg/h的连续输注是安全有效的镇痛剂量。因此,氯胺酮(0.3mg/kg)作为大剂量给药,手术期间连续输注0.25mg/kg/h,术后24小时连续输注0.1 mg/kg/h,这种给药方案在减少围手术期阿片类药物消耗和术后疼痛评分方面产生了有效的围手术期镇痛,而没有引起氯胺酮相关的不良反应。
在成人心脏手术中,一些临床试验评估了低剂量氯胺酮输注对术后阿片类药物消耗的影响。与目前的研究结果一致,Lahtinen等人进行了一项随机临床试验,评估了S(+)-氯胺酮以75mg/kg的剂量给药,然后以1.25mg/kg/min的剂量连续输注48小时的效果。他们发现低剂量氯胺酮输注减少了术后阿片类药物的消耗,但没有降低术后疼痛评分。
与目前的研究结果相反,Cogan等发现低剂量氯胺酮输注在接受胸骨正中切开心内直视手术的患者中并没有减少术后阿片类药物的消耗或持续时间以及ICU住院时间。Cameron等人发现,在皮肤切口前给予0.5mg/kg氯胺酮,然后在手术结束前输液0.5mg/kg/h,并没有减少接受冠状动脉搭桥手术的成年患者的阿片类药物消耗或术后疼痛评分。
在儿科患者中,Xie等人最近进行的一项研究在接受泌尿外科手术的儿童中,低剂量艾氯胺酮输注显著降低了术后阿片类药物的消耗和疼痛评分。Anghelescu等在他们的回顾性研究中发现,儿科和年轻成人肿瘤患者输注低剂量氯胺酮可显著减少阿片类药物的消耗。
在非心脏手术中,低剂量氯胺酮输注已被证明可降低脊柱侧弯手术、胆囊切除术、腹腔镜胃旁路手术、鼻中隔成形术和骨科手术后阿片类药物的消耗和疼痛评分。Minoshima等检查了36例接受脊柱侧凸矫正手术的患者,并在手术中和手术后48小时内给予低剂量氯胺酮输注。结果表明,在接下来的48小时内氯胺酮的输注显著减少了吗啡的使用量。
在目前的研究中,低剂量氯胺酮输注与更短的拔管时间无关,尽管减少了围手术期阿片类药物的消耗。与目前的结果一致,Cogan等人发现,在成人心脏手术中,低剂量氯胺酮输注并没有减少拔管时间。本研究中氯胺酮输注对ICU住院时间没有影响,这与Cogan等和Cameron等临床试验的结果相似。
在这项研究中,氯胺酮输注并没有减少阿片类药物相关的呕吐和瘙痒,尽管减少了围手术期的消耗。这与Seman等人发现低剂量氯胺酮输注并没有减少腹腔镜胃旁路手术患者恶心和瘙痒的发生率一致。由于患者人数相对较少且氯胺酮使用剂量小,本研究未观察到氯胺酮相关复视或幻觉的发生率。大剂量氯胺酮(50mg /kg)和快速输注速率会增加氯胺酮相关副作用的发生率,可通过降低初始剂量和输注速率将其降至最低。
本研究有一定的局限性。使用外消旋氯胺酮代替其S(+)立体异构体(-氯胺酮),后者是一种比外消旋氯胺酮更有效的镇痛药,因为包括埃及在内的大多数国家都没有氯胺酮。小剂量氯胺酮输注的实际副作用无法估计,由于样本量小且缺乏术后长期疼痛评分评估,无法评价低剂量氯胺酮输注对开胸术后慢性疼痛发生率的影响。因此,未来需要开展大样本量的多中心研究。
结论
低剂量氯胺酮输注在接受胸骨正中切开心脏直视手术的儿童中减少了术中和术后阿片类药物的消耗,降低了术后疼痛评分。此外,在该队列中,低剂量氯胺酮的使用与主要副作用无关。
话险危夷·述评
氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂,在亚麻醉剂量下作为阿片类药物治疗疼痛的一种安全有效的辅助治疗。它具有镇痛作用,能减少阿片类药物的用量,在某些情况下,还能降低主观疼痛评分。氯胺酮在小儿麻醉领域也具有一定的优势,起效迅速,无注射痛。在临床麻醉中氯胺酮可积极用于患儿术前、术中麻醉、日间手术、术后镇痛、无痛检查及治疗、ICU镇痛镇静、急救等各领域。研究显示氯胺酮用于小儿先心病矫正手术麻醉诱导期的血流动力学更平稳,能够更好地减轻心脏负担,术中术后可以提供足够的镇痛作用,减少了对阿片类药物的使用,患儿苏醒期恢复时间更短、质量更高。总之,在接受心脏直视手术的患儿中,给予低剂量氯胺酮作为辅助镇痛能显著减少阿片类药物消耗,且通常患儿耐受性良好,不会引起复视或幻觉。
原始文献
Abdelfattah, M, Abdelbaser, I, Awad, KA, et al. Effect of Low-dose Ketamine Infusion on Opioid Consumption in Children Undergoing Open Cardiac Surgery: A Randomized Controlled Double-Blind Study. J CARDIOTHOR VASC AN. 2024; 38 J CARDIOTHOR VASC AN. doi: 10.1053/j.jvca.2024.04.039
(仅供医学专业人士参考)
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