饮食作为重要的营养来源，对人类健康和疾病进展有着深远的影响。最近，饮食干预已成为一种很有前途的辅助治疗策略，不仅适用于癌症，还适用于神经退行性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢紊乱。这些干预措施在调节代谢、疾病进展和治疗反应方面显示出巨大的潜力。然而，饮食干预与癌症和其他疾病的发病机制之间的相互作用错综复杂。尽管取得了令人鼓舞的结果，但饮食干预对疾病治疗，特别是癌症治疗的潜在影响尚不完全清楚。2024年3月江一舟教授在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志（IF：40.8）上发表了一篇名为《Effects of dietary intervention on human diseases: molecular mechanisms and therapeutic potential》的综述，作者阐明各种饮食干预措施对癌症和疾病的潜在影响，包括卡路里限制、模拟禁食饮食、生酮饮食、蛋白质限制饮食、高盐饮食、高脂饮食等，为饮食干预措施在各种疾病中的应用提供了宝贵的见解。
众所周知，营养物质在调节各种生理过程中发挥着至关重要的作用。所消耗食物的数量、质量和成分以及进餐时间通过影响营养物质的可用性而直接影响人类健康。饮食是肿瘤营养的重要来源，并已成为决定全身代谢的关键组成部分。肿瘤微环境 (TME) 中的营养物质在很大程度上调节肿瘤细胞和免疫细胞的代谢。最近的证据表明，代谢重编程涉及肿瘤细胞的多种代谢适应，以维持 TME 中的增殖和转移。TME 构成了一个多方面的动态生态系统，除了细胞外基质的成分外，还包含各种细胞类型，包括肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞。这些成分之间的相互作用以及具有挑战性的环境条件对肿瘤的发生发展产生重大影响。例如，由于快速增殖的肿瘤细胞代谢需求增加，TME 内可能会发生组织缺氧、营养物质的可用性改变、代谢废物的积累和 pH 值的变化。这些因素以及 TME 内的动态相互作用在影响肿瘤增殖和抗肿瘤免疫反应的有效性方面发挥着至关重要的作用。
随着人类对饮食、代谢重编程和各种疾病之间复杂关系的理解不断发展，饮食成分和模式影响疾病风险、预防和进展变得越来越明显。这篇综述深入研究了肿瘤独特的代谢特征和营养可用性。此外，本综述还调查了有关饮食干预对癌症和其他疾病影响的最新证据和新趋势，强调了这些饮食策略可能为广大患者带来的潜在治疗益处（图 1）。
肿瘤的代谢特征和营养可利用性
代谢包括一系列复杂的生化反应。文章的重点是癌症代谢，它在营养水平和代谢需求方面与相应的健康组织不同。在 TME 中，癌细胞可以通过剥夺免疫细胞重要代谢物（如葡萄糖和氧气）来建立免疫抑制代谢微环境。同时还提高了限制免疫细胞功能的介质（例如乳酸和腺苷）的水平。因此，不同的免疫细胞亚群在肿瘤中经历了代谢重编程，这些代谢程序需要特定的营养物质。一般来说，在免疫细胞中发挥重要作用的代谢程序包括糖酵解、三羧酸（TCA）循环、氧化磷酸化（OXPHOS）、磷酸戊糖途径（PPP）、脂肪酸氧化（FAO）、脂肪酸合成（FAS） 和氨基酸代谢途径 (图2)。
此外，了解不同器官之间的代谢差异对于制定癌症治疗的靶向治疗策略至关重要。每个器官都有独特的代谢需求和途径，这些需求和途径在癌症中可能失调，从而导致不同类型的肿瘤具有不同的代谢特征。这种器官特异性代谢重编程在癌症进展和生存中发挥着关键作用，对其的理解可以给治疗带来益处。以原发性脑肿瘤为例，这些肿瘤通常位于大脑复杂的神经网络中，表现出显著的代谢灵活性。已知它们表达高水平的糖酵解酶或替代异构体，这一特征指向潜在的治疗机会。具体来说，葡萄糖剥夺的治疗策略可以选择性地饿死脑肿瘤细胞，同时保留健康的神经元，这些神经元能够依靠酮体等替代燃料生存。同样，肝癌细胞经历了葡萄糖代谢的显著转变，还表现出氨基酸代谢显著增加，特别是谷氨酰胺代谢。此外，研究表明肝癌细胞经常表现出异常的脂质积累、脂肪酸合成（FAS） 增加、并增强胆固醇代谢。这些变化有助于肝癌的侵袭性和转移性行为。
此外，乳房、子宫内膜和前列腺等激素敏感组织也会因激素水平而表现出显著的代谢波动。综上所述，了解器官特异性代谢谱及其在癌症中的失调可以为靶向癌症治疗开辟新的途径。通过利用肿瘤的这些独特的代谢依赖性，可以开发出更有效和个性化的治疗策略。
有针对性的饮食干预及其对癌症影响的机制见解
了解葡萄糖、脂质和氨基酸的代谢途径，为探索各种饮食限制的影响奠定了至关重要的基础。常量营养素，包括碳水化合物、脂肪和蛋白质，是我们身体能量的主要来源，它们都遵循不同的代谢途径。通过控制这些宏量营养素的相对摄入量，我们可以影响它们利用的代谢途径，从而控制我们的全身代谢。这一概念构成了各种饮食限制和特殊饮食的基础，如热量限制(CR)、禁食或模拟禁食饮食(FMD)、生酮饮食(KD)、高脂肪饮食(HFD)或氨基酸定义饮食。此外，高盐饮食(HSD)虽然不直接涉及宏量营养素，但由于其对肿瘤生物学的潜在影响而值得注意。因此，深入探讨HSD在癌症研究和治疗中的作用是作者探索的内容之一。
各种饮食模式和癌症风险之间的联系可能源于多种生物学机制，比如炎症和免疫功能；具体因素，如肠道菌群及其代谢物；不利事件，如某些表观遗传变化和代谢或激素紊乱；以及压力，如氧化应激。饮食成分的改变不仅会影响肿瘤细胞内营养物质的可用性，还会影响周围微环境，从而提供阻碍肿瘤生长的潜在机会(表1)。
卡路里限制（CR）
有效的CR是一种饮食干预，可减少约15-30%的能量摄入，同时保持常量营养素的平衡比例并预防营养不良。在实验模型中，CR已被证明可以延长寿命并减少与年龄有关的疾病，包括癌症。
人们认为CR的抗肿瘤作用是由几种生物学变化介导的，如癌细胞凋亡率增加、循环血糖水平降低、IGF-1信号传导抑制、胰岛素水平降低，以及调节代谢途径激活和抑制血管生成的介质。特别是，控制IGF-1信号转导是CR抗肿瘤作用的关键组成部分，IGF-1信号通路在癌细胞中经常被激活，它将代谢资源转向生长和增殖。因此，CR导致的IGF-1水平降低导致肿瘤生长和进展减弱。
研究表明，CR通过几种方式塑造TME，包括使TAM数量的特异性减少，CD8+细胞毒性T细胞和记忆T细胞形成的增加，以及免疫抑制性Treg细胞活性和免疫抑制性细胞因子水平的负调节。
然而，必须强调的是，癌症治疗有既定的营养建议，CR相关的体重减轻或蛋白质摄入量减少可能与这些指南相冲突。这些饮食习惯可能会加剧营养不良、肌肉减少症、疲劳、伤口愈合延迟和免疫力受损的风险，特别是对已经处于年龄相关风险增加的癌症患者。因此，在探索癌症治疗的饮食干预措施时，必须仔细考虑对患者整体健康和营养状况的潜在不利影响。
禁食或模拟禁食饮食
除了CR外，还考虑了其他替代方法，如间歇性禁食(IF)，包括短期禁食(STF)，摄入FMD和限时喂养(TRF)，即将食物消耗限制在每天的特定时间窗口内。FMD是一种基于低热量和低蛋白质食物的养生法，它模仿禁食的效果，但副作用更少。这种方法保留了传统禁食方法的好处，同时最大限度地减少了潜在的缺点。
禁食或摄入FMD可引起各种代谢变化，包括全身激素和生长因子水平的改变，如胰岛素、胰高血糖素、生长激素、IGF-1、糖皮质激素或肾上腺素。为了应对这些变化，正常细胞会激活针对应激和毒性损伤的保护机制，从而降低其代谢需求和细胞分裂率。而癌细胞很难控制代谢物的剥夺，从而对癌症治疗产生更大的敏感性。此外，TRF还可以恢复肿瘤内基因表达的昼夜节律，同时减弱肿瘤生长和胰岛素信号转导。禁食可以通过减少有氧糖酵解和谷氨酰胺分解同时增加ATP合成解耦的OXPHOS来引起“抗warburg效应”。
总的来说，FMD被证明可以促进活化和细胞毒性免疫细胞群的浸润，包括总的和活化的肿瘤内CD8+ T细胞、M1样巨噬细胞、aDCs和NK细胞。这些变化与癌症患者临床结果改善相关的免疫特征的增加是平行的。
生酮饮食（KD）
生酮饮食由高脂肪成分、极低碳水化合物含量和低至中等蛋白质水平组成。传统生酮饮食通常按脂肪:碳水化合物加蛋白质 4:1 的比例配制。在这种经典配方中，80-85% 的卡路里来自脂肪，10-15% 来自蛋白质，不到 5% 来自碳水化合物。KD 已知可有效治疗癫痫、降低血糖。越来越多的证据支持 KD 作为一种潜在的肿瘤治疗或预防方法，无论是作为独立方法还是与其他药物联合使用。
虽然KD具有抑制肿瘤细胞生长和激活免疫应答的良好作用，显示出对肿瘤患者的各种潜在益处，但由于其不可避免的副作用，其临床应用仍受到限制。应该考虑到，KD也存在一些风险，因为它们通常富含饱和脂肪，可能缺乏大量营养素，特别是碳水化合物和膳食纤维，以及钙、镁、钾和维生素A、B和B6等微量营养素。
蛋白质限制饮食
普遍的观点认为，高蛋白摄入，尤其是65岁以下的人，可能会增加总体死亡率和癌症相关死亡率的风险。要建立蛋白质限制饮食，可以减少饮食中蛋白质的摄入量或氨基酸的数量。最近的研究表明，限制饮食中的蛋白质与降低肿瘤发生的几率和降低死亡的风险有关。
饮食中限制蛋白质和某些氨基酸，包括丝氨酸、蛋氨酸和支链氨基酸(BCAAs)，如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，已被证明可以抑制肿瘤的生长。蛋白质限制可能抑制肿瘤生长的一种机制是通过IGF-1信号通路。其他由蛋白质限制介导的潜在癌症预防机制可能涉及mTOR信号、氨基酸代谢编程、FGF21和自噬。除了这些一般作用外，在各种肿瘤类型的小鼠模型中，对某些氨基酸(如丝氨酸和甘氨酸)进行特定的饮食限制与延长生存期有关。这种观察到的生存益处的机制可能包括纠正异常的细胞核苷酸、蛋白质和脂质合成；改善线粒体功能；以及表观遗传修饰的变化。低蛋白饮食的抗肿瘤作用还取决于促进对癌症的免疫监视，而氨基酸的饮食限制可能以各种方式对TME的代谢重编程产生不利影响。
此外，人们一直在努力开发一系列模仿氨基酸限制的药物。癌症治疗领域的研究人员关注的焦点之一是谷氨酰胺代谢，因为癌细胞严重依赖谷氨酰胺。IDO和TDO是色氨酸分解代谢酶，这些酶的抑制剂已在各种临床试验中开发和评估。此外，胱氨酸酶（一种降解半胱氨酸和胱氨酸的谷胱甘肽抑制剂），通过提高ROS水平和诱导肿瘤细胞选择性凋亡来减少肿瘤进展。
高盐饮食（HSD）
长期以来，HSD被认为是恶性肿瘤的危险因素和触发因素。然而，最近的研究为钠摄入量的影响提供了新的见解。随着研究的继续，人们越来越清楚地认识到，盐可以在间质中积累，并通过细胞外高盐的作用调节免疫细胞的分化、激活和功能。此外，食用HSD可导致组织钠浓度升高，影响微环境中的免疫反应，最终影响免疫调节疾病的发展，如感染和癌症。
肥胖与高脂饮食
肥胖是一种严重的健康问题，其特征是体内脂肪过多，是多种癌症的已知危险因素。它可由HFD引起或加重，其特点是食用富含饱和脂肪和胆固醇的食物。肥胖可以诱发体内全身性代谢紊乱，导致血脂异常、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、激素水平改变和基线炎症状态改变。相反，低脂饮食，通常与减少总脂肪摄入量有关，可以潜在地降低某些类型癌症的风险。通过深入研究HFD和肥胖影响癌症发展和进展的机制，人们发现调节膳食油成分可能在预防和治疗与肥胖相关的癌症中，增强免疫功能是一种很有前途的策略。通过仔细选择和平衡HFDs中脂肪酸的类型，有可能减少肥胖对肿瘤的促进作用，同时增加对肿瘤的免疫反应。这一领域的进一步研究可能有助于确定更精确的饮食干预措施，最终改善有肥胖相关癌症风险的个体的预后。
饮食因素在癌症治疗中的潜在作用
目前，常见的癌症治疗主要包括免疫疗法、化疗和放射疗法。大量的研究正在确定各种饮食成分和模式对肿瘤生长、转移和肿瘤微环境（TME）重编程的影响（表2, 表3）。
FMD被证明可以重新激活早期耗竭的 Teff 细胞，将癌症代谢从糖酵解转向 OXPHOS，并降低胶原沉积率，协同提高抗 PD-L1 和抗 OX40 免疫疗法的疗效。KD与节律性环磷酰胺联合使用可显著增强抗肿瘤作用，使神经母细胞瘤肿瘤消退。接受CR联合放疗的乳腺癌患者，其血清免疫抑制细胞因子水平显著降低，表明其饮食方式在减轻放射性免疫抑制方面具有潜在的好处。高纤维饮食可以通过丰富人体内黏液，降解细菌的含量，使其更多地产生 c-di-AMP 并增强黑色素瘤患者的免疫治疗效果，与癌症患者的良好预后密切相关。
综上所述，这些发现强调了饮食干预在调节癌症治疗的治疗景观、增强药物有效性和潜在克服耐药机制方面的潜力。然而，我们应该谨慎乐观地看待这一结果。饮食改变治疗疗效和耐药性的生物学合理性是令人信服的；然而，将这一概念转化为临床实践需要严格的验证。关键是要立足于循证医学，认识到饮食策略是既定治疗方案的辅助手段，而不是替代品。进一步的探索和临床验证是必要的，以充分了解这些相互作用，并将饮食策略有效且安全地纳入标准癌症治疗。
饮食改变肠道微生物群与抗肿瘤作用和癌症治疗
肠道微生物群的成分及其与宿主免疫系统的相互作用可以影响肿瘤的发展和致癌作用。各种饮食模式已被发现对肠道微生物组的组成和功能有显著影响。正是通过肠道微生物组的这些变化，饮食模式可以间接影响癌症患者的预后（图3）。
积累的数据表明，肠道微生物组的改变主要通过与免疫系统的相互作用来促进癌症的进展、预后和治疗。例如，CR通过在肠道中富集双歧杆菌和增加醋酸盐水平，从而提高肿瘤微环境（TME）中的 IFNγ+CD8+T 细胞数量，增强抗肿瘤疗效。KD则诱导耐受性细菌（乳酸杆菌属、天门冬酰胺梭菌）转向免疫原性细菌，其中 β-HB 选择性地抑制双歧杆菌的生长。而高盐饮食会加重幽门螺杆菌感染，促进胃癌的发生。高脂肪饮食减少了产生短链脂肪酸的细菌数量和短链脂肪酸的产量，导致短链脂肪酸水平下降，激活 MCP-1/CCR2 轴，促进结直肠癌 (CRC) 的发展。
尽管这一领域取得了重大进展，但饮食因素、肠道微生物群和癌症治疗之间的复杂关系仍需进一步了解。每个人的微生物群都是独一无二的，受遗传、饮食、环境和生活方式的影响，这给识别普遍有益的干预措施增加了层层复杂性。未来将通过鉴定对微生物组相关治疗有反应的生物标志物，并定制基于饮食的干预措施，以提高癌症治疗的疗效。
结论和展望
本综述表明饮食干预，包括CR、FMD、KD、蛋白质限制饮食、HSD、HFD和高纤维饮食，在调节代谢、改变疾病进展和增强治疗反应方面具有巨大的潜力。这些发现突出了饮食这一重要环境因素在影响肿瘤代谢和各种疾病过程中的关键作用。但饮食干预和治疗结果之间的复杂关系可能受到许多因素的影响，如整体生活习惯、健康状况、特定疾病类型及其相应治疗、饮食改变程度和患者依从性等。对这些变量的全面评估对于理解饮食对治疗效果的确切影响至关重要。未来的研究应侧重于揭示所涉及的特定分子机制，这将有助于开发更有效、更个性化的饮食干预措施，作为综合疾病管理的辅助疗法。
总之，饮食干预作为一种新的疾病管理方法，前景广阔。然而，为了充分发挥其潜力，必须继续对其在不同患者群体中的作用机制、安全性和有效性进行严格的科学研究。随着进一步的研究，饮食干预可以成为个性化医疗的组成部分，为预防和治疗无数疾病提供新的途径。
这篇综述是由江一舟教授团队撰写的，提供了一个全面的视角来探讨饮食干预如何影响人类健康和疾病进程，尤其是在癌症治疗中的应用。文章深入分析了饮食与疾病之间的联系，强调了特定饮食模式对调节代谢、疾病轨迹和治疗反应的潜力。特别是，文章聚焦于代谢重编程在肿瘤中的作用，以及饮食如何通过影响肿瘤微环境中的营养素可用性来增强癌症治疗效果。此外，文章还探讨了多种饮食干预措施，包括热量限制、模拟禁食饮食、生酮饮食等，它们如何通过免疫调节和其他生物学效应来影响癌症和其他疾病。这篇综述提供了宝贵的见解，表明饮食干预可能作为辅助治疗手段在疾病管理中发挥作用。文章的研究范围广泛，从分子机制到临床应用，为未来的研究方向和临床实践提供了指导。然而，尽管文章提供了有力的证据支持饮食干预的有效性，但也指出了当前研究的局限性，包括对饮食干预机制的不完全理解以及在不同人群中的疗效差异。因此，文章呼吁进行更多的长期临床试验，以验证这些饮食策略的有效性和安全性，并强调了在实施饮食干预时考虑个体差异的重要性。总的来说，这篇文献是对饮食干预在疾病治疗中作用的重要贡献，为未来的研究提供了坚实的基础，并可能对患者的治疗选择产生深远影响。
Yu-Ling Xiao, Yue Gong, Ying-Jia Qi, Zhi-Ming Shao, Yi-Zhou Jiang. Effects of dietary intervention on human diseases: molecular mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 11 March 2024. DOI: 10.1038/s41392-024-01771-x.
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