黑色素瘤是黑色素细胞引发的侵袭性皮肤、黏膜恶性肿瘤，病因复杂和发病率增长迅速使其致死人数占皮肤癌死亡人数的75%^[1-3]。虽然患者可以通过病灶扩大切除术来治疗，但黑色素瘤具有不同的突变位点和较强的转移能力，传统治疗手段无法达到预期的收益^[4-5]。帕博利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，对T淋巴细胞上的程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）受体具有高度的选择性，能阻断肿瘤细胞表达的配体与该受体的结合，从而解除肿瘤细胞的免疫逃逸^[6-7]。2018年，国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗用于黑色素瘤的二线治疗。2023年，《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》^[8]将帕博利珠单抗列为皮肤黑色素瘤ⅡB~ⅡC期和Ⅲ期系统辅助治疗的Ⅱ级推荐、Ⅳ期系统辅助治疗的Ⅲ级推荐以及肢端黑色素瘤Ⅲ期的Ⅲ级推荐。本文对帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的研究资料进行归纳，梳理帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的相关进展，以期为临床治疗和研究提供参考。

帕博利珠单抗静脉给药的生物利用度完全，稳态时的峰浓度、谷浓度以及血药浓度-时间曲线下面积与剂量呈比例性增加^[9]。药物分布方面，帕博利珠单抗不以特殊方式与血浆蛋白结合，稳态下的分布容积为7.4L；药物消除方面，帕博利珠单抗不依赖于代谢清除，而通过分解为寡肽和单氨基酸的形式进行降解，清除率为0.22L/d，并随着体重的增加而增加，消除半衰期为26天^[6,9]。我国患者和其他种族人群的药动学特点无明显差异^[10]。

帕博利珠单抗用于晚期黑色素瘤患者的治疗或用于黑色素瘤术后的辅助治疗，抑制肿瘤生长，降低复发风险，延长患者生存时间。疗效方面，单药治疗取得了较好的效果，但帕博利珠单抗并非对所有患者都有效。安全性方面，不良反应虽比传统化疗轻，但仍可能出现免疫相关的不良反应。因此，临床上需要通过联合用药从不同的作用机制产生更强、更持久的治疗效果。

2.1 单药治疗

帕博利珠单抗单药治疗黑色素瘤的疗效较好，不良反应大多数可控。针对切除的Ⅱ期黑色素瘤患者，KEYNOTE-716在意向性治疗人群（intention-to-treat population，ITT） 中对比帕博利珠单抗和安慰剂辅助治疗的有效性和安全性，结果显示：二者首次复发率或死亡率分别为11%和17%［ 风险比（Hazard ratio，HR）0.65，95%置信区间（confidence interval，CI ）0.46~0.92，P=0.0066］，3~4级治疗相关不良事件（treatmentrelated adverse events，TRAEs）分别为16%和4%^[11]。

针对完全切除的Ⅲ期黑色素瘤患者，KEYNOTE-054表明在ITT中帕博利珠单抗组的1年无复发生存期（recurrence free survival，RFS）率高于安慰剂组（75.4% vs 61.0%）（HR 0.57，98.4%CI 0.43~0.74，P<0.001）；在PD-L1阳性亚组中，1年RFS率分别为77.1%和62.6%（HR 0.54，95%CI 0.42~0.69，P<0.001）^[12-14]。KEYNOTE-006在无法切除的Ⅲ期或转移性黑色素瘤中对比了帕博利珠单抗和伊匹木单抗的有效性和安全性，结果显示：二者中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为32.7个月和15.9个月（HR 0.73，95%CI 0.61~0.88，P=0.000 49），中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）分别为8.4个月和3.4个月（HR 0.57，95%CI 0.48~0.67，P<0.0001），并且伊匹木单抗组3~5级TRAEs发生率更高^[15-17]。针对伊匹木单抗难治性的Ⅲ期或转移性黑色素瘤患者，Ⅱ期试验KEYNOTE-002对比帕博利珠单抗单药治疗和化疗之间的有效性和安全性，结果显示：6个月无进展生存期（progression free survival，PFS）率在每3周给予帕博利珠单抗2mg/kg和10mg/kg 2个剂量组之间没有统计学差异，且均高于化疗组（34% vs 38% vs 16%），3~4级TRAEs发生率也均小于化疗组（11% vs 14% vs 26%）^[18-19]。帕博利珠单抗治疗Ⅲ期黑色素瘤的KEYNOTE临床研究见表1。

已知黑色素瘤的标准辅助疗法为1年大剂量干扰素α-2b或3年伊匹木单抗治疗，为了对比其与帕博利珠单抗的疗效，Grossmann等^[20]开展的Ⅲ期试验在ITT中证实帕博利珠单抗组的RFS明显长于标准治疗组（HR 0.77，99.62%CI 0.59~0.99，对数秩P=0.002），总生存期（overall survival，OS）无统计学差异（HR 0.82，96.3%CI 0.61~1.09，对数秩P=0.15）。

为探索在术前（新辅助治疗）和术后（辅助治疗）给予帕博利珠单抗是否会增加黑色素瘤患者的无事件生存率（event-free survival，EFS）。有研究在可切除的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者中发现，手术前后均接受帕博利珠单抗治疗的2年EFS 明显高于仅接受辅助治疗（72% vs 49%），且未发现新毒性反应（12% vs 14%）^[21]。

虽然免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为黑色素瘤患者带来了希望，但是肿瘤细胞逐渐进化出免疫逃逸机制，为减少帕博

利珠单抗不良事件的发生率和获取更持久的临床益处，迫切需要探索其互补模式的治疗方案。

2.2 联合治疗

肿瘤疫苗通过识别肿瘤细胞产生的抗原而激发机体产生强有力的免疫反应，联合免疫疗法可改善肿瘤耐药性和疗效而一跃成为近年的研究热点^[22-24]。KEYNOTE-942在完全切除的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者中对比帕博利珠单抗单药治疗与联合mRNA-4157的疗效，在ITT中显示联合疗法延长了RFS（18个月RFS率：62% vs 79%），且复发率或死亡率更低（40% vs 22%）^[25]。一项联合端粒酶疫苗治疗不可切除的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者的试验结果显示^[26]，20%的患者出现了3级TRAEs，没有4级或5级TRAEs，1年和2年总生存率分别为 86.7%和73.3%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为56.7%（95%CI 37.4%~74.5%）。

大剂量干扰素α-2b能延长患者的RFS但未显著改善OS。研究人员在可切除的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者中探索联合大剂量干扰素α-2b的有效性^[27-29]，结果表明：ORR为73.3%（95%CI 55.5%~85.8%），病理完全缓解率为43%（95%CI 27.3%~60.1%），与之前报道的大剂量干扰素单药治疗、联合伊匹木单抗治疗相比均有明显优势。

IMspire150研究发现^[30-31]，BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD-1的三联疗法能够显著提高BRAFV600突变阳性晚期黑色素瘤患者PFS。针对BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤，KEYNOTE-022发现，帕博利珠单抗+达拉非尼+曲美替尼的三联疗法相比安慰剂+达拉非尼+曲美替尼的双联疗法改善了24个月PFS率（41.0% vs 16.3%），但TRAEs的发生率较高^[32]。Rozeman等^[33]在携带BRAFV600突变的黑色素瘤患者中比较帕博利珠单抗与间歇/短期MAPK通路双重抑制剂联合治疗的有效性和安全性，结果显示：间歇性接受达拉非尼和曲美替尼2个周期各1周方案的3~4级TRAEs发生率和帕博利珠单抗单药治疗相同，均远低于连续的三联疗法（12% vs 63%），间歇疗法的18个月ORR（75% vs 63%）和2年PFS率（63% vs 25%）也高于帕博利珠单抗单药治疗。以上结果表明，联合疗法虽然可以打破治疗边界，但因此引发的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）不可忽视。

血管内皮生长因子参与肿瘤的免疫逃逸，影响肿瘤的转移、复发和预后等。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs） 能够影响细胞信号传导而抑制肿瘤的生长增殖，从而提升ICIs的疗效^[34]。Arance等^[35]在不可切除的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者中评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼的治疗效果，结果显示：全部患者的ORR为21.4%（95%CI 13.9~30.5）。虽然联合治疗取得了令人鼓舞的成果，但为了进一步降低毒性以及提升患者的耐受性，ICIs-TKIs组合的先后顺序也是值得深入研究的方向^[36]。

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）是表观遗传修饰物之一，会导致癌症的进展和耐药性的出现，由于HDAC抑制会促使肿瘤细胞进入凋亡期，因此各种HDAC抑制剂被广泛开发和投入临床试验^[37-38]。PEMDAC临床试验显示^[39]，HDAC抑制剂恩替诺特联合帕博利珠单抗用于转移性葡萄膜黑色素瘤，主要研究终点ORR为14%，18周时的临床获益率为28%，mPFS为2.1个月，mOS为13.4个月且不良反应可控，无治疗相关死亡病例。但最佳治疗效果基于HDAC抑制剂的设计与联合治疗的合理组合，更需密切关注预后生物标志物^[40]。

2.3 正在进行的临床研究

黑色素瘤在不同人种、地区的发生率和病理类型有一定差异，鉴于亚洲人群的黑色素瘤亚型不同于欧美地区，而中国人群相关临床研究数据相对缺乏。一项单中心、单臂、前瞻性Ⅱ期临床试验（ChiCTR2200064502）^[41]，纳入已切除的Ⅱ~Ⅲ期肢端型成年黑色素瘤患者，评估术后应用帕博利珠单抗辅助治疗的有效性和安全性，主要研究终点是PFS，次要研究终点是无远处转移生存期（distant metastasis free survival，DMFS）和OS， 目前暂未公布结果。

为进一步提升治疗效果，减少不良事件的发生率，一项KEYNOTE-942开放标签、随机、Ⅱb期研究探索了帕博利珠单抗联合肿瘤疫苗mRNA-4157对完全切除的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者的疗效，目前已公布初步结果，18个月RFS率为79%（95%CI 69.0~85.6），高于单药治疗组的62%（95%CI 46.9~74.3）（HR 0.561，95%CI 0.309~1.017，双侧P=0.053），18个月DMFS率分别为91.8%（95%CI 84.2~95.8）和76.8%（95%CI 61.0~86.8），大多数TRAEs 为1~2级，两组免疫介导的不良事件发生率相似^[25]。一项随机、双盲的Ⅱ期临床试验（NCT05034536），将帕博利珠单抗联合英夫利昔单抗治疗Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者，探索增强抗肿瘤免疫反应的同时能否减少irAEs，截至目前暂未公布结果^[42]。罗斯威尔帕克癌症研究所也开展了Ⅰb/Ⅱ期试验（NCT03384836）^[43-44]，研究盐酸普萘洛尔联合帕博利珠单抗是否能够增强黑色素瘤患者的免疫反应，ORR为78%，已经有部分研究成果。虽然未观察到治疗相关生物标志物的明显变化，但发现应答者的γ干扰素增加，白介素-6下降，表明盐酸普萘洛尔联合帕博利珠单抗用于治疗转移性黑色素瘤是安全的。

针对PD-1免疫治疗耐药的晚期黑色素瘤患者，一项单臂Ⅱ期临床研究（NCT04570332）联合BO-112与帕博利珠单抗^[45]，以ORR为主要研究终点，疾病控制率、PFS和安全性为次要研究终点展开，暂未公布结果。

目前正在进行的有关帕博利珠单抗的临床研究见表2。

有研究证实^[9,46]，使用帕博利珠单抗治疗的患者50% 以上都发生了不良事件，大多数为1~2级，以全身症状为主，很少有患者发生3级或4级不良事件，疲劳、皮疹、瘙痒以及腹泻发生率占20%以上，恶心、肌痛、头痛、乏力和谷草转氨酶升高等发生率占10%以上。严重的不良事件主要是irAEs和输液相关反应^[6]。irAEs按发生率由高到低主要有甲状腺功能减退或亢进、肺炎、结肠炎、肾炎、肝炎^[11]。由于帕博利珠单抗的用药时间可长达2年，因此irAEs也可能在后期甚至是停药后发生。通常这些不良事件是可逆的，可以通过支持性护理、中断治疗、类固醇或激素替代治疗来缓解。较罕见的不良事件有严重皮肤反应、暴发性1型糖尿病等，KEYNOTE-054中观察到1例继发于肌炎的死亡^[7,47]。

与黑色素瘤的其他治疗方法相比，帕博利珠单抗3级和4级不良事件的发生率为10%~14%，化疗组为26%，伊匹木单抗组为20%，提示帕博利珠单抗比化疗或伊匹木单抗的安全性更好^[9,48]。

精准医疗的兴起使得新型免疫治疗和靶向治疗在黑色素瘤领域获得了重要的突破，对晚期黑色素瘤患者的临床终点产生了影响^[1,5]。但是目前的治疗还面临着一些挑战：①临床试验多针对成人，导致缺乏儿童的用药参考，增加了儿童抗肿瘤治疗过程的风险^[47,49]。虽然KEYNOTE-051在晚期黑色素瘤或实体瘤或淋巴瘤患者的初步结果显示，在每3周2mg/kg（最大200mg）的剂量下，儿科患者的药动学和毒性与成人相同剂量下的结果相似，但目前纳入的8例黑色素瘤患者并未出现客观应答^[50]。②帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的药物经济学研究较少，缺乏优化药物治疗方案的参考。③探索可靠的生物标志物准确选择帕博利珠单抗可能是未来研究的热点，减少耐药性和联合治疗的合理组合也值得深入探讨。④探索irAEs的发生机制，帮助临床鉴别、预防和尽早应对，提高患者生存质量可能是一大难点。期待更多、更高质量的研究为帕博利珠单抗的临床治疗提供参考。

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