2024年10月9日，我国自主研发的PCSK9抑制剂首次在国际顶级心血管期刊《美国心脏病学会杂志》（JACC，IF=21.7）上亮相，“瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常”的Ⅲ期临床研究（REMAIN-1研究¹）结果显示了瑞卡西单抗具有强效、灵活和长效降脂的优势。2024年11月4日，“瑞卡西单抗联合他汀治疗非家族性高胆固醇血症”的Ⅲ期临床研究（REMAIN-2研究²）再次问鼎JACC，进一步彰显了瑞卡西单抗的临床价值。本文整理了REMAIN-1研究和REMAIN-2研究的相关内容，以飨读者。
此研究旨在评估瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的疗效和安全性。
此项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，纳入我国59家研究中心共703例空腹LDL-C 2.6~4.9mmol/L、TG≤5.6mmol/L，且未来10年ASCVD风险<10%的患者，按2:1随机接受皮下注射瑞卡西单抗150mg 每4周一次（Q4W）、300mg 每8周一次（Q8W）、450mg 每12周一次（Q12W）或安慰剂治疗。
在核心治疗期，患者接受150mg Q4W和450mg Q12W剂量组治疗12周、300mg Q8W剂量组治疗16周或安慰剂治疗。
在延伸治疗期，原安慰剂组患者改为接受对应剂量和频次的瑞卡西单抗治疗，所有患者接受瑞卡西单抗治疗至第24周，随后进入为期4周的安全随访。
研究主要终点为与安慰剂相比，瑞卡西单抗150mg Q4W和450mg Q12W治疗12周以及300mg Q8W治疗16周后LDL-C相较于基线变化的百分比。
主要终点：与安慰剂组相比，瑞卡西单抗150mg Q4W单药治疗12周后LDL-C较基线的降幅为49.6%；300 mg Q8W单药治疗16周后LDL-C降幅为52.8%；450 mg Q12W单药治疗12周后LDL-C降幅为45.0%（均P<0.0001），三种不同剂量给药方案降低LDL-C效果相似（图1）。
图1. 瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低LDL-C水平
次要终点：至核心治疗期末，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案LDL-C降低绝对值达 1.6mmol/L~1.9mmol/L，LDL-C达标（LDL-C<2.6mmol/L）比例高达88.2%、91.0%和86.9%。与基线相比，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低非HDL-C、ApoB和Lp(a)水平。
第24周时，核心治疗期接受瑞卡西单抗治疗的患者LDL-C较基线降幅为47.3%~53.1%，LDL-C<2.6 mmol/L的比例高达84.5%~92.8%；在延伸治疗期从安慰剂改为瑞卡西单抗治疗的患者中，LDL-C水平较基线降幅为45.7%~52.8%，LDL-C<2.6mmol/L的比例为87.0%~87.9%。从安慰剂转换为瑞卡西单抗治疗后，降低LDL-C降幅及达标率与最初接受瑞卡西单抗组相似（图2）。
图2. 从安慰剂转换为瑞卡西单抗治疗后，降低LDL-C的疗效与最初接受瑞卡西单抗组相似
安全性：在核心治疗期间，瑞卡西单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当（14.1% vs 11.1%），瑞卡西单抗组中93.94%的TRAE为轻度。在24周瑞卡西单抗治疗中，最常见的TRAEs是注射部位反应和高尿酸血症，发生率均<5%。
对于ASCVD低至中危的非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者，瑞卡西单抗单药治疗可显著降低 LDL-C水平，且安全性与安慰剂相当。此外，瑞卡西单抗最长给药间隔可达Q12W。
此研究旨在评估瑞卡西单抗与他汀联用治疗非家族性高胆固醇血症患者的有效性和安全性。
此项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验。研究纳入接受中高强度他汀类药物（±胆固醇吸收抑制剂±非诺贝特）稳定治疗≥4周后LDL-C仍不达标（即无ASCVD者LDL-C≥2.6 mmol/L、患有ASCVD者LDL-C≥1.8 mmol/L）的非家族性高胆固醇血症患者。入组后，以2:2:2:1:1:1的比例随机分配，分别接受瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W或450mg Q12W或对应剂量的安慰剂治疗48周。研究主要终点为治疗24周后瑞卡西单抗组的LDL-C相较于基线变化的百分比。
主要终点：治疗24周后，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗各剂量组的LDL-C水平相对于基线的变化百分比均达到显著性差异（P<0.0001），150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W瑞卡西单抗组的最小二乘均值差异（Lsmean[95% CI]）分别为-62.2%（-67.0，-57.4）、-59.7%（-65.0，-54.4）和-53.4%（-58.7，-48.2）。瑞卡西单抗降低LDL-C的疗效可以稳定持续至研究结束，即48周（图3）。
次要终点：治疗24周，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案LDL-C降低绝对值达1.5mmol/L~1.7mmol/L，LDL-C达标比例达85.8%~94.5%。与基线相比，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低非HDL-C、ApoB、和Lp(a)水平（图4）。
图4. 瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低非HDL-C、ApoB、和Lp(a)水平
安全性：48周治疗期间，瑞卡西单抗组和安慰剂组的TRAE发生率（28.5% vs 26.6%）和严重治疗相关不良事件发生率（0.4% vs 0.4%）相当。
作为稳定他汀类药物疗法的附加治疗，瑞卡西单抗在第2 周显著降低了LDL-C水平，且下降趋势一直持续至第48周，为非家族性高胆固醇血症患者提供了一种给药间隔长达Q12W的新型治疗选择。
总结
瑞卡西单抗的III期临床研究REMAIN-1、REMAIN-2相继被心血管领域顶级期刊JACC收录，展现了瑞卡西单抗在血脂管理中的潜力，提供了新的治疗手段。两项研究覆盖了广泛的稳定ASCVD患者，结果显示瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W三个剂量组联合他汀，均可显著降低LDL-C及其他关键血脂指标，且安全耐受性良好。
