近日，2024年美国心脏协会科学年会（2024 AHA）在芝加哥盛大召开。会议期间，司美格鲁肽多项重要研究结果公布。医脉通整理了相关研究要点，以飨读者。
1.在SELECT试验的亚组分析中，无论患者是否有冠状动脉旁路移植术（CABG）史，司美格鲁肽均可降低患者心血管事件风险，并且在有CABG史的患者中，绝对风险降幅更大。
2.在FLOW试验中，与安慰剂相比，司美格鲁肽可降低主要肾脏终点事件风险，且司美格鲁肽对2型糖尿病患者CKD结局的益处与基线时的心血管状况或风险无关。
3.与单药治疗相比，司美格鲁肽和PCSK9抑制剂Inclisiran联合治疗有效且更优，可通过不同的信号通路降低蒽环类药物介导的心脏毒性。
4.司美格鲁肽在肥胖驱动的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）动物模型中发挥着独立于体重减轻的有益作用，提示司美格鲁肽可能具有超越代谢获益的多效作用。
SELECT试验亚组分析：司美格鲁肽可改善合并既往CABG史的超重/肥胖患者的心血管结局
SELECT试验表明，在超重/肥胖合并心血管疾病，但无糖尿病史的患者中，与安慰剂相比，皮下注射司美格鲁肽2.4mg每周1次，可使主要心血管不良事件（MACE）的相对风险降低20%。然而，司美格鲁肽对既往有CABG史的患者的疗效尚不明确。
SELECT是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入年龄≥45岁，BMI≥27 kg/m²，且无糖尿病的心血管疾病患者，以1:1的比例随机分配接受司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗。主要终点是首次发生MACE的时间，MACE由心血管原因死亡率、非致命性心肌梗死（MI）或非致命性卒中组成。SELECT试验共纳入17604例患者，其中2057例（12%）有CABG史。与未接受CABG治疗的患者相比，接受CABG治疗的患者年龄较大，男性较多（84%），房颤、高血压、心衰、阻塞性睡眠呼吸暂停和冠心病的患病率更高，并且接受β受体阻滞剂、利尿剂、他汀类药物和抗血栓剂治疗的可能性更大。在安慰剂组中，与未接受CABG治疗的患者相比，接受CABG治疗的患者心血管事件发生风险更高。与安慰剂相比，无论患者是否接受CABG治疗，司美格鲁肽均可持续降低MACE风险。在主要终点方面，接受CABG治疗和未接受CABG治疗患者的HR（95% CI）分别为0.72（0.54，0.95）和0.82（0.73，0.92）（交互P=0.39），第156周的绝对风险差异分别为2.3%（-0.01%，4.8%）和1.0%（0.2%，1.8%）。![]()
司美格鲁肽的疗效在评估的所有关键次要终点和验证性终点上基本一致。在基线接受CABG治疗的患者中，司美格鲁肽治疗组（38%）严重不良事件发生率低于安慰剂组（44%）。无论患者是否有CABG史，司美格鲁肽均可降低患者心血管事件风险，并且在有CABG史的患者中，绝对风险降幅更大。在FLOW试验中，基于心血管状态或风险评估司美格鲁肽对2型糖尿病患者CKD结局的影响
2型糖尿病患者常合并慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病。该研究旨在根据基线时的心血管状态或风险，评估司美格鲁肽和安慰剂对2型糖尿病患者CKD结局的影响。FLOW是一项随机、双盲、III期试验，纳入2型糖尿病和CKD患者（估计肾小球滤过率[eGFR]50~75 mL/min/1.73m²和尿白蛋白-肌酐比值[UACR]>300~<5000 mg/g，或eGFR 25~<50 mL/min/1.73m²和UACR>100~<5000 mg/g），以1:1的比例随机分配接受司美格鲁肽或安慰剂治疗。基于基线时患者是否存在既往MI、卒中、MI或卒中、外周动脉疾病（PAD）或基线时无心血管疾病患者的总心血管风险对患者进行分类。主要终点是由肾衰竭（eGFR<15 mL/min/1.73m²、透析、移植）、eGFR较基线下降≥50%以及肾脏或心血管死亡构成的复合终点。中位随访时间3.4年。患者平均年龄67岁，30%为女性，平均eGFR 47.0 mL/min/1.73m²，UACR中位数为568 mg/g。与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了主要肾脏终点风险24%(HR=0.76；95% CI：0.66-0.88)。在既往MI、卒中、MI或卒中、PAD或基线心血管总风险分组的各亚组中，司美格鲁肽对主要肾脏终点的影响（图2）和eGFR的变化（图3）保持一致。![]()
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在FLOW试验中，司美格鲁肽对2型糖尿病患者CKD结局的益处与基线时心血管状况或风险无关。
司美格鲁肽联合Incisiran可降低高脂血症患者蒽环类药物所致的心脏毒性：癌症患者预防化疗相关心功能不全(CTRCD)的新证据
最近的Meta分析强调了氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）通过刺激促炎信号传导在癌症/非癌症患者心血管风险中的关键作用。GLP-1受体激动剂已在糖尿病/非糖尿病患者中显示出心肾益处，PCSK9抑制剂Inclisiran通过肝内和肝外功能（涉及心肌组织）发挥心血管益处。接受蒽环类药物治疗的高脂血症高危患者需要新的药物策略来降低CTRCD的严重程度并降低总死亡率。该研究探索了一种新的组合疗法。将人心肌细胞（HFC细胞系）暴露于亚临床浓度的阿霉素（200 nM），单独或与Inclisiran（100 nM）和/或司美格鲁肽（100 nM）共同暴露于oxLDL（高血脂状态）48小时。孵育期结束后进行以下测试：通过分析线粒体脱氢酶活性测定细胞活力，研究脂质过氧化（测定细胞内MDA和4-HNA含量），细胞内Ca2+稳态。此外，还进行了促炎研究（NLRP3的激活；TLR4/MyD的表达；mTORC1 Fox01/3a；p65/NF-κB的转录激活；参与心脏毒性的细胞因子[IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10，IL-12，il-17-α, IFN-γ，TNF-α，G-CSF，GM-CSF]的表达）。与单一疗法相比，司美格鲁肽联合Inclisiran与阿霉素共孵育发挥协同和显著的心脏保护作用，与阿霉素-oxLDL处理的细胞相比，细胞活力提高了74.7%-88.4%（所有细胞P<0.01）。在oxLDL暴露下，与仅阿霉素组相比，司美格鲁肽联合Inclisiran组的氧化应激、铁死亡及细胞内NLRP-3、MyD88、p65NF-KB、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL17-α、TNF-α、G-CSF水平显著降低（p<0.05）；IL-10水平显著增加。与单药治疗相比，司美格鲁肽和PCSK9抑制剂Inclisiran联合治疗有效且更优，可通过不同的信号通路降低蒽环类药物介导的心脏毒性，证明了司美格鲁肽联合PCSK9抑制剂在高脂血症癌症患者CTRCD一级预防中的应用价值。
司美格鲁肽在心脏代谢性HFpEF患者中独立于体重减轻的益处
HFpEF是一种复杂的多系统疾病，其特征是舒张功能障碍和运动不耐受。尽管其患病率和相关发病率及死亡率不断上升，但目前的治疗主要为控制症状，没有显著改善死亡率。HFpEF与肥胖、高血压和糖尿病等心脏代谢危险因素密切相关。司美格鲁肽是一种被批准用于肥胖和糖尿病治疗的GLP-1受体激动剂，可使HFpEF患者获益，但目前尚不清楚这些益处是否仅仅来自体重减轻。司美格鲁肽通过与食欲抑制和体重减轻相关的中枢作用以外的机制在心脏代谢性HFpEF中发挥有益作用。雄性ZSF1肥胖大鼠是一种携带肥胖（LEPR）和高血压（SHHF-Mcc-/fa cp）基因突变的HFpEF模型，从10周龄（n=6/组）开始，应用溶剂（生理盐水）或司美格鲁肽（30 nmol/kg，皮下注射，每周两次）治疗16周。评估超声心动图、运动表现、侵入性血流动力学、血管反应性和循环氧化应激标志物。司美格鲁肽短暂地减少了食物摄入量，但未能诱导体重下降，司美格鲁肽处理的大鼠体重持续增加了16周。然而，司美格鲁肽显著减轻了HFpEF的严重程度，表现为降低血糖水平（131±4 vs 328±19 mg/dl，P<0.0001），增加运动距离，改善舒张功能，降低左室舒张末期压力，增强内皮依赖性血管舒张，减少全身氧化应激。![]()
司美格鲁肽在肥胖驱动的HFpEF动物模型中发挥着独立于体重减轻的有益作用。这些发现表明，司美格鲁肽可能具有超越代谢获益的多效作用，使其成为HFpEF患者有希望的治疗选择。信源：AHA官网
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