陈桢玥教授：肥胖人群脂代谢特点与调脂策略再探讨丨GW-ICC 2024

学术 2024-12-13 18:43 辽宁

肥胖与脂代谢异常之间的关系密切，大多数肥胖人群表现出脂代谢异常，主要是甘油三酯（TG）水平升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可能仅轻度升高或正常。这些代谢特征导致肥胖人群的调脂策略与普通人群存在显著差异。2024年11月8日，在第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）的肥胖论坛中，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授进行了题为“肥胖人群脂代谢特点与调脂策略再探讨”的讲座，围绕肥胖与脂代谢异常关系、脂代谢异常与动脉粥样硬化风险以及肥胖人群的危险分层和血脂管理等进行了分享。

肥胖与脂代谢的关系

肥胖对脂代谢的影响可能涉及以下三个方面：

导致能量利用不足

高效的能量供应对细胞、器官和组织的正常功能至关重要。肥胖导致脂质代谢改变，造成能量利用不足，从而诱导细胞病理性变化。

改变脂肪因子的释放，影响多种病理生理过程

脂肪细胞释放脂肪因子的程度取决于细胞中的脂质含量。在肥胖人群中，瘦素的释放量增加，激活下丘脑受体抑制食欲。其他类型细胞的瘦素受体也进行表达并对瘦素作出反应，传递瘦素信号，参与多种病理生理过程，进而影响整体的代谢功能。

增加细胞毒性和炎症反应

肥胖导致过量的脂肪酸生成，增加细胞应激诱导的细胞毒性。值的注意的是，游离脂肪酸不仅能促进局部炎症反应，还可刺激单核细胞转化为巨噬细胞，促进动脉粥样硬化的发生与发展。

包括二十碳六烯酸和鞘脂在内的特定脂肪酸代谢物，还可参与细胞反应，并与年龄相关疾病的发生显著相关。

脂代谢异常与动脉粥样硬化风险

TG与动脉粥样硬化的关系

超过80%的超重或肥胖个体合并高甘油三酯血症（HTG），其发生率较普通人群高出2-2.6倍。近十万人的哥本哈根研究证实，TG升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）显著相关，且TG水平越高，ASCVD风险越大。荟萃分析显示，TG水平每降低1mmol/L，心血管事件风险可降低54%。

TG的主要作用是供给和储存能量，其本身并不直接导致动脉粥样硬化（AS）。TG不溶于水/血液，需与特殊的蛋白质结合形成脂蛋白，以便运输至组织进行代谢。与TG结合的脂蛋白，尤其是TG含量＞50%的富含甘油三酯的脂蛋白（TRL，主要包括极低密度脂蛋白[VLDL]和乳糜微粒）是致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒。事实上，在总胆固醇（TC）中，除外HDL-C，其他类型的脂蛋白胆固醇，如中间密度脂蛋白胆固醇（IDL-C）和Lp（a），也与动脉粥样硬化的发生相关。

在非空腹状态下，TG的升高主要意味着和TG结合的VLDL和乳糜微粒的增加；而在空腹状态下，由于乳糜微粒被清除，主要表现为VLDL颗粒的增多。重度TG升高通常由乳糜微粒携带的外源性TG引起。乳糜微粒体积较大，无法直接进入血管内皮下，但在脂解后转变为体积较小的乳糜微粒残粒，能够进入血管内皮下并导致动脉粥样硬化。此外，脂解后产生的游离脂肪酸同样具有促进动脉粥样硬化的作用（图1）。

在TG轻中度升高（2.3-5.6 mmol/L）时，意味着和TG结合的VLDL颗粒的增加。VLDL不仅能携带TG，还可携带胆固醇。TG通过脂蛋白转移蛋白（CETP）与低密度脂蛋白（LDL）进行交换、脂解后，VLDL转变为更小的VLDL残粒（VLDL-R），同样能够进入内皮下导致动脉粥样硬化。LDL在脂质交换后，若TG被水解，将转变为小而密的LDL颗粒，这类颗粒非常容易穿透血管内皮，且不易被LDL受体识别，容易氧化并被巨噬细胞吞噬，从而促进动脉粥样硬化（图2）。因此，小而密的LDL颗粒的增加与冠状动脉病变的发生发展显著相关。

图1 乳糜微粒对动脉粥样硬化的病理作用

图2 VLDL对动脉粥样硬化的病理作用

残粒胆固醇与心血管疾病风险

残粒胆固醇是TRL（包括乳糜微粒、VLDL）残粒中的胆固醇成分。TG升高所带来的心血管风险主要是通过VLDL及其代谢过程实现的。乳糜微粒和VLDL经脂解后产生的残粒中所携带的胆固醇同样具有促动脉粥样硬化的作用（图3）。

研究表明，残粒胆固醇与TG水平呈强线性相关，且其水平升高与心血管疾病及全因死亡风险显著相关。遗传学研究显示，遗传性残粒胆固醇水平每升高1 mmol/L，缺血性心血管疾病风险增加182%。同时，TG浓度或残粒胆固醇水平每升高一倍，其心梗风险分别增加94%和123%。无论是先天性还是后天性TG或残粒胆固醇的升高，均与冠心病及心梗事件的发生密切相关，并且这种相关性独立于LDL-C水平。在一项长达11年的哥本哈根研究中，分析了1800多例心梗患者，发现残粒胆固醇对心梗的贡献达50%，而LDL-C仅贡献29%。这表明，富含TG的脂蛋白颗粒对血管的危害显著。针对残粒胆固醇的降低，研究显示每降低0.83 mmol/L，心血管疾病患者的复发风险将降低20%。因此，许多指南推荐关注富含TG的脂蛋白及其残粒胆固醇，并将其视为LDL-C以外的心血管风险。

图3 残粒胆固醇成分和计算方法

肥胖人群更优危险分层参数

《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南》推荐肥胖人群基于非HDL-C和载脂蛋白B（ApoB）水平进行心血管危险分层，且ApoB可能较非HDL-C更优。

非HDL-C

非HDL-C是一种新的心血管疾病风险评估指标，其计算方法为总胆固醇减去HDL-C。非HDL-C能够全面反映LDL-C和VLDL-C的风险，特别是在TG水平升高时，其有效性更为明显（图4）。

相较于LDL-C，非HDL-C不需空腹测定，提高了检测的便利性。有更高的准确性，在心血管疾病风险预测方面，非HDL-C被认为优于LDL-C。

研究表明，在相同的非HDL-C水平下，LDL-C升高并不会增加冠心病（CHD）的风险；而在相同的LDL-C水平下，非HDL-C与冠心病风险呈显著相关性。这一现象表明，非HDL-C与LDL-C相比，与冠心病的风险相关性更强，主要是因为其在覆盖了LDL-C驱动风险的同时还覆盖了富含TG的脂蛋白所带来的致动脉粥样硬化风险。

此外，非HDL-C达标的标准为LDL-C+0.8 mmol/L，非HDL-C的达标意味着致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇总量（包括LDL-C和残粒胆固醇）控制在理想范围。如果LDL-C已达标，则非HDL-C升高主要源于富含TG的脂蛋白及其残粒的增多，因此非HDL-C实际上是覆盖了TG升高所带来的心血管风险。

ApoB

ApoB是致动脉粥样硬化脂蛋白的关键组成部分，对脂质代谢至关重要（图4）。约90%的ApoB存在于LDL中，因此血清ApoB浓度主要反映LDL水平。研究表明，血清ApoB浓度升高是动ASCVD的重要危险因素。正常人群的血清ApoB浓度一般在0.8-1.1 g/L范围内。

在大多数情况下，LDL-C、non-HDL-C和ApoB的临床意义是一致的。然而，由于LDL颗粒大小和密度的差异，可能导致在某些情况下的临床预测价值不一致。在这些情况下，仅依赖LDL-C来评估ASCVD风险可能会导致风险的低估或高估。研究显示，ASCVD风险与致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的浓度关系比其携带的胆固醇质量更为密切。

相较于LDL-C和non-HDL-C，ApoB能反映致动脉粥样硬化的颗粒水平，更准确地预测ASCVD风险。ApoB具有直接测定的优势，现有方法已标准化且无需空腹，理论上作为风险评估的靶目标更具优势。然而，其广泛应用仍面临一些问题，比如需要增加额外费用以及认知程度不够等。

推荐将ApoB用于高TG血症、糖尿病、肥胖、代谢综合征及LDL-C非常低的患者的风险评估和治疗中。

图4 危险分层参数Non-HDL-C和ApoB

肥胖患者的调脂策略

生活方式的干预是基础，包括饮食调整、增加体育活动和健康行为的培养，以帮助降低甘油三酯水平和改善整体健康状态。

非HDL-C和ApoB可作为肥胖人群心血管危险分层和干预的靶目标。对ASCVD或高危人群，在他汀等治疗背景下TG在2.3-5.6 mmol/L之间可考虑使用处方鱼油或贝特类药物以进一步降低心血管剩留风险。

结语

肥胖与脂代谢异常关系密切，相互促进。肥胖相关的脂代谢异常主要表现为HTG和/或低HDL-C血症。在进行肥胖人群危险分层和血脂管理时，建议应用非HDL-C和ApoB，以防止对心血管风险造成误判。肥胖人群应根据危险分层进行相应治疗，生活方式改善是基础，必要时启动药物治疗。

专家简介

陈桢玥

陈桢玥 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长
中华心血管病学会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心血管病学会动脉粥样硬化学组委员
中国卒中学会心血管病分会委员
中国中西医结合学会心血管疾病专委会常务委员
上海心血管病学会血脂&动脉粥样硬化学组副组长
上海市药物治疗专业委员会委员
东方心脏病学会议血脂&动脉粥样硬化论坛坛主
长城心脏病学大会糖尿病论坛主席
亚洲心脏学会心血管预防委员会委员
亚洲脂质学会指导委员会委员
长期从事冠心病、动脉粥样硬化及脂质代谢的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、省部级课题10余项，在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表论文60余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖

参考文献：

1.Varbo A, Bemn M, Nordestgaard BG, et al. Remnant cholesterol as a cause of ischemic heart disease: Evidence, definition, measurement,atherogenicity, high risk patients, and present and future treatment, pharmacol Ther, 2014 Mar;141(3):358.67

2.Berge G Nordestgaard, Anette Varbo. Tngtycendes and cardivascular direase lancet, 2014 Aug 16.384(9943)626 -635

3.Jorgensen AB, Frikke-Schmidt R, West As, et al. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal isk factors for myocardial infarction, Eur Heart J. 2013 Jun:34(24):1826-33

4.Balling M, et al. JAm Coll Cardiol 2020;76:2725-35

5.Am JCardlol.2006.98(10):1363-8

6.Cui Y, Blumenthal RS, flaws JA, et al. Arch intern Med. 2001 Jun 11;161(11):1413-9

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