稳定性研究是生物制品全生命周期中的关键环节，它在研发、上市支持和上市后研究阶段都发挥着重要作用。这一研究旨在了解生物制品原液、制剂和部分中间产品在不同环境条件下的质量变化，为产品有效期的设定提供依据。它还用于评估生产工艺、制剂配方、包装材料的选择及其变更的合理性，并为制定和提高产品质量标准打下基础。1，生物制品稳定性研究因素分析
生物制品的活性成分结构中含有多个活性基团，这些基团化学性质不稳定，比小分子化学药物更容易受到环境因素的影响。它们可能会经历水解、酶解、氧化等化学反应，以及变性、聚集、沉淀等物理变化。这些变化对温度、湿度、光照和酸碱度非常敏感，能够影响产品的质量属性，如结构特性和生物活性，对产品质量产生不可逆的影响。因此，不同的稳定性研究试验需要考虑不同的试验条件。生物制品的稳定性研究主要包括长期稳定性、加速稳定性和影响因素试验三个部分：
①长期稳定性：这是生物制品研发和质量控制的关键环节，它为确定原液和制剂成品的有效期提供重要依据。试验条件应与实际或批准的储藏条件相一致，以确保药物在有效期内保持其安全性、有效性和质量稳定性。②加速稳定性试验：这类试验通常在较高温度和适宜湿度下进行，以评估产品在贮存、包装、运输、使用等过程中短暂偏离实际储藏条件的影响。这些试验为确定产品有效期提供数据支持，有助于理解药物的降解途径，并辅助于分析方法的验证。③影响因素试验（强制条件试验）：通过在更苛刻的条件下进行试验，了解药物分子的固有稳定性，确定药物的降解途径和可能产生的降解产物。这些试验还用于验证分析方法的检验能力，广泛应用于生物创新药工艺变更的质量可比性评价和生物类似药的分析相似性评价。通过较短时间的考察，可以观察到药物质量属性的变化，便于比较不同产品之间的差异。2，不同阶段稳定性研究开展情况
稳定性试验是药品研发、临床试验、上市及上市后质量研究的各个阶段的重要组成部分。科学、有效、高效地设计和开展稳定性研究对于药品的安全性和有效性至关重要。①药品研制阶段 在早期研发阶段，由于对产品特征的了解可能不全面，工艺和控制尚未确定和优化，因此需要选择合理且科学的稳定性研究策略。为了支持新药临床研究申请（IND），需要提供包括工艺、生产、质量、动物药理学/毒理学以及临床方案等信息，以评估产品的安全性是否支持进入人体试验。根据《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》，稳定性研究结果应能支持I期临床试验。在申报临床时，临床试验用的药物原液和制剂应进行长期和加速稳定性研究，制剂长期稳定性考察时长应涵盖药物放行检测、储存和运输、早期临床试验方案中给药时间和间隔周期等。由于生物制品结构复杂，临床前研究阶段也应进行影响因素稳定性研究，以评估产品特性，确定临床试验用药物的生产、保存和运输条件。此外，还应考虑临床用药的给药方式，进行相应的配伍稳定性试验，确保临床用药的安全性及有效性。②支持药品上市阶段 在确证性临床试验阶段，应参考相关指导原则，制定全面的稳定性研究方案，以支持拟申请上市产品贮存期的设定。产品有效期的制定应根据真实时间/真实温度的数据，选择≥3批能代表生产规模情况的原液和制剂进行长期条件下的研究，稳定性研究的期限应至少能够涵盖所开展的临床试验的要求。在上市申请前，应完成原液和制剂的加速条件和影响因素试验，以确认原液和制剂的内在稳定性、潜在的降解途径及分析方法的稳定性指示能力与适用性，为产品有效期的制定提供支持性证据。对于产品的容器包装系统，在临床试验期间应开展制剂贮存容器全面的相容性、密封性研究，确认所使用包装系统的安全性。生物制品通常要求冷链保存和运输，应对产品的运输条件开展模拟试验研究。在稳定性试验时，考虑运输路线、交通工具、运输距离、运输时间、装载模式、外界环境以及运输时可能遇到的最差条件，确认产品在运输过程中的稳定性，并评估产品在短暂脱离拟定保存条件下对产品质量的影响。若在临床试验期间产生药学变更，应提供强制/加速稳定性对比研究数据以及长期稳定性数据，提供变更后稳定性研究计划，并承诺按照稳定性研究计划进行稳定性研究。③上市后研究阶段 药品上市后，需要对商业化生产阶段的药品进行稳定性研究。上市后稳定性研究主要包括持续稳定性研究和变更/偏差等调查的稳定性研究。持续稳定性研究包括加速试验和长期试验，目的是在有效期内监控已上市药品的质量，对药品的包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。若生物制品在获得上市许可后，在生产、质控方面发生变更，则需对变更前后产品开展稳定性可比性分析，评价变更对产品质量的影响。变更引发的稳定性研究方案需要根据变更对产品的影响程度综合确定，通过进行加速或者强制降解稳定性试验来确定产品的降解趋势，对比变更前后的产品质量。如果原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则应同时对原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。3，生物制品稳定性研究有关内容
①研究样品 生物制品稳定性研究的对象通常包括原液、成品及部分中间产品等。样品批次数量应根据法规和研究目的确定，通常至少为3批。研究样品应使用与实际贮存相同的包装容器和密闭系统，或使用相同材质的包装容器模拟包装形式。不同批次的制剂应来自不同批次的原液。对于浓度不一致的多种规格产品，建议分别进行稳定性研究。对于不同装量、单位或重量的制剂，可采用矩阵法或归一法选择代表性样品进行研究。液体制剂的稳定性研究还应考虑产品放置方向。②研究条件 研究条件应根据研究目的和产品特性进行摸索与优化。考虑各种影响因素（如温度、湿度、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等），制定长期、加速和影响因素试验等的稳定性研究方案。根据产品特性和拟储存条件，选择合适的温度进行稳定性研究。湿度也是影响生物制品稳定性的重要因素，应关注半透性容器在不同湿度条件下对产品的影响。光照条件下的稳定性研究用于评估光照对产品稳定性的影响。反复冻融条件下的质量变化情况也应进行验证和评估。氧化是蛋白质中主要的化学降解途径之一，应根据产品特点设计氧化试验。适宜的溶液pH值是维持蛋白质质量稳定的重要条件。③研究项目 稳定性研究应采用多种物理、化学和生物学试验方法，对产品进行全面分析与检定。检测项目应至少包括产品敏感且可能反映产品质量、安全性和/或有效性的项目，如鉴别试验、效价、纯度等。鉴别试验是最直观反映产品质量和一致性的方式。效价是评价生物制品稳定性的重要指标之一。纯度主要包括分子大小变异体和电荷变异体。不溶性微粒也是评价产品安全性的重要指标之一。外观、含量、可见异物、pH值、水分和无菌检查等项目也应结合产品特性开展研究。对于特殊的生物制品，其稳定性考察研究的项目应基于其分子结构或特性开展。④研究时间 生物制品稳定性研究时间根据产品的有效期及放置条件的不同而设定。长期稳定性时间点根据ICH和中国药典中稳定性试验指导原则有关要求进行。加速稳定性研究通常为期6个月，至少在开始和结束等的3个时间点进行考察。影响因素试验的持续时间通常达到产品发生5%~20%的降解，以识别产品可能的降解产物。进蛋白纯化技术交流群，请添加我们的微信后邀请进群：![]()
