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一项新研究确定了一种神秘密度物质，有望解开阿尔茨海默病、帕金森病及其他神经退行性疾病中起作用的原纤维构成的基本谜团。
密歇根大学
10月31日
密歇根大学（University of Michigan，U-M）主导的新研究提供了有力证据，这一证据有望解开阿尔茨海默病、帕金森病及其他神经退行性疾病中起作用的原纤维构成的基本谜团。研究于近日发表在《公共科学图书馆：生物学》（PLOS Biology）杂志上。
研究于2024年10月31日发表在《PLOS Biology》（最新影响因子：7.8）杂志上
“我们发现患者的大脑中存在这些原纤维结构已经很久了，”新研究的主要作者 Ursula Jakob 说，“但问题是，这些原纤维的作用是什么？它们在疾病中扮演什么角色？最重要的是，如果它们是导致这些毁灭性疾病的罪魁祸首，我们能做些什么来清除它们吗？”
尽管这一新发现并未直接回答这些问题，但它可能为研究人员理解这些疾病在分子层面的作用机制提供了缺失的关键信息。Jakob 表示，鉴于阿尔茨海默病治疗手段的缺乏，这种更深入的理解显然是必要的。
自 2021 年以来，美国 FDA 已批准了三种新的阿尔茨海默病药物，但在此之前，尽管进行了数百项临床试验，却长达 17 年没有批准任何新药（即便现在，仍有 100 多种候选药物正在评估中）。
“鉴于所有这些失败的临床试验，我们肯定还遗漏了一些重要的信息，” Jakob 说，她是密歇根大学分子、细胞与发育生物学系的教授，“因此，如果我们想要治疗，甚至消除这些可怕的疾病，那么我和世界各地许多其他人正在进行的这项基础研究就至关重要。”
神秘密度物质
研究人员早已知晓，原纤维（由称为淀粉样蛋白的看不见的小构件组装而成的微小卷须）与许多神经退行性疾病有关。但关于这些结构如何在体内形成以及如何影响这些疾病的进展，仍然存在一些重要问题。
随着科学家引入新的工具和方法来更深入地探究这些原纤维的结构，我们对它们的理解不断发展。其中一项创新技术被称为冷冻电子显微镜（cryogenic electron microscopy，简称 cryo-EM）。
“这是一项非常精密的技术，” Jakob 说，“利用它，你可以非常详细地看到这些原纤维的样子。”
2020 年，一个由剑桥研究人员领导的国际团队利用冷冻电子显微镜，在从患有一种名为多系统萎缩（Multiple System Atrophy，MSA）的神经退行性疾病的患者体内回收的原纤维中发现了一种神秘物质。
尽管研究人员可以将原纤维的特征细化到构成更大蛋白质结构的单个氨基酸单位，但仍有一种未知的物质沿着原纤维的长度运行。
“它正好位于纤维的中间，他们完全不知道那是什么，” Jakob说，“他们称之为‘神秘密度物质’。”
现在，Jakob 及其同事已经证明，一种无处不在的生物聚合物-多聚磷酸盐（polyphosphate，polyP）可能就是那种神秘密度物质。
分子多聚磷酸盐（图中以红色显示）可能就是神经退行性疾病相关纤维（如图中蓝色所示）内部的“神秘密度物质”
新科学，古老分子
Jakob 说，多聚磷酸盐是如今每一种生物体内都存在的一种分子，并且在漫长的进化历程中一直被生物体所利用。由于 Jakob 和其他科学家进行的实验室实验，人们还认为它与多种神经退行性疾病有关。
例如，她的团队发现多聚磷酸盐有助于稳定原纤维，并降低其对实验室培养的神经元的破坏潜力。其他研究人员则表明，大鼠脑内的多聚磷酸盐含量会随着年龄增长而减少。
这些结果表明，多聚磷酸盐可能在保护人类免受神经退行性疾病侵害方面发挥着重要作用。然而，科学家们仍然缺乏直接证据来证明这一点。
“你可以在试管里做很多事情，” Jakob 说，“但问题是哪些在人体内是真正相关的。”
然而，人类大脑是一个极其复杂的环境。科学家们尚未设计出能够清晰阐明多聚磷酸盐在其中作用的实验。
但得益于早期的研究，科学家们确实拥有来自人类真实原纤维的精确 3D 结构。通过对这些结构创建计算机模型，Jakob 和她的团队可以运行模拟实验，以探究多聚磷酸盐如何与原纤维相互作用。他们发现，多聚磷酸盐与神秘密度物质非常匹配。
然后，他们更进一步，调整了原纤维的结构，改变了围绕神秘密度物质的氨基酸。当测试这些原纤维变体时，他们发现多聚磷酸盐不再与它们结合，也不再保护神经元免受原纤维毒性的侵害。
“因为我们无法从患者衍生的原纤维中提取多聚磷酸盐（这在技术上是不可能的），所以我们不能肯定地说它就是神秘密度物质，” Jakob 说，“但我们可以说的是，我们有充分的证据表明，神秘密度物质与多聚磷酸盐相匹配。”
他们的研究提出了一个假设，即找到一种方法来维持大脑中适当的多聚磷酸盐水平，可能有助于减缓神经退行性疾病的进展。但 Jakob 表示，要证明这一点仍然需要大量的时间和金钱投入，而且在这个过程中可能会遇到新的谜团。
“我想说，我们仍处于非常早期的阶段。直到最近，这些原纤维中存在其他成分才变得清晰起来，”她说，“这些成分可能发挥着巨大作用，也可能根本不起作用。但只有当我们掌握了所有拼图碎片，才能有望成功对抗这些极具破坏性的疾病。”
创立于1817年的密歇根大学
参考文献
Source：University of Michigan
Finding a missing piece for neurodegenerative disease research
Reference：
Huettemann P, Mahadevan P, Lempart J, Tse E, Dehury B, Edwards BFP, et al. (2024) Amyloid accelerator polyphosphate fits as the mystery density in α-synuclein fibrils. PLoS Biol 22(10): e3002650. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002650
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