靶向并摧毁tau蛋白缠结的新疗法是未来阿尔茨海默病治疗的希望所在

健康   2024-09-14 10:03   中国香港  

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科学家们已经开发出新的潜在疗法,这些疗法可以选择性地去除与阿尔茨海默病相关的 tau 蛋白聚集体,并改善小鼠的神经退行性病变症状。



英国医学研究委员会分子生物学实验室

9月13日


这支科学家团队来自英国剑桥的医学研究委员会分子生物学实验室(Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology,MRC LMB)和剑桥大学(University of Cambridge)英国失智症研究所(UK DRI),他们表示,这种有前景的方法未来也可能应用于其他由细胞内蛋白质聚集引起的脑部疾病,如运动神经元病、亨廷顿病和帕金森病

 

他们在《细胞》(Cell)和《科学》(Science)杂志上发表的两篇论文中展示了如何利用一种名为 TRIM21 的蛋白质来赋予潜在疗法两种关键优势。

研究于2024年9月13日发表在《Cell》(最新影响因子:45.5)杂志上


研究于2024年8月29日发表在《Science》(最新影响因子:44.7)杂志上


首先,它们仅破坏与疾病相关的 tau 蛋白聚集体,而保留健康的 tau 蛋白完好无损。其次,这些治疗方法能够清除小鼠体内已经形成的 tau 蛋白聚集体,而不仅仅是防止新聚集体的形成


Tau蛋白缠结

阿尔茨海默病患者的大脑中,有两种主要的蛋白质会错误折叠并聚集成团:tau 蛋白和淀粉样蛋白

 

淀粉样蛋白聚集体在脑细胞之间的空间中形成,它们正是新型抗体疗法(如lecanemab)的靶点

 

相比之下,tau 蛋白“缠结”主要形成于神经细胞内部,尽管聚集体可以从一个细胞传播到另一个细胞,这与疾病进展过程中的认知能力下降密切相关


 

抗体疗法难以进入细胞内的 tau 蛋白,因此它们无法清除细胞内现有的 tau 蛋白聚集体,充其量只能阻止聚集体的传播

 

其他靶向细胞内 tau 蛋白的技术,如反义寡核苷酸(ASO),已在有前景的早期临床试验中显示出减少 tau 蛋白的效果然而,它们作用于大脑中的所有 tau 蛋白,因此也会去除“健康”的 tau 蛋白,其长期副作用尚不清楚

 

健康”的 tau 蛋白通常有助于为大脑中的神经细胞提供结构支持,起到一种支架的作用



修剪与阿尔茨海默病相关的蛋白质

这种靶向 tau 蛋白缠结的新技术利用了 2010 年英国 MRC LMB 的 Leo James 博士实验室的一项发现,即一种独特蛋白质 TRIM21 的作用。TRIM21 是病毒免疫反应的关键部分。

 


在细胞外,身体会产生抗体来结合入侵的病毒。当抗体结合的病毒进入细胞时,TRIM21 会检测到它并将其标记为“垃圾”,然后将其交给细胞的“垃圾通道”-蛋白酶体进行破坏

 

这个由 UK DRI 和英国 MRC LMB 合作的研究团队在 2023 年证明,TRIM21 可以被重新利用来破坏与阿尔茨海默病相关的 tau 蛋白聚集体。通过将结合病毒的抗体替换为结合 tau 蛋白的抗体,TRIM21 被重新定向以将 tau 蛋白聚集体送往蛋白酶体进行破坏

 

TRIM21 特别适用于此任务,因为它具有一个特殊特征,一个被称为“RING”的蛋白质部分,该部分仅在两个或更多 TRIM21 蛋白质聚集在一起时才会被激活。这意味着 TRIM21 蛋白质只有在与相邻的、聚集的 tau 蛋白质结合时才会激活并标记其目标进行破坏


小鼠大脑中的RING-诱饵(绿色)和tau蛋白(红色)


靶向tau蛋白聚集体的新型特洛伊木马疗法

在最新研究中,科学家们利用 TRIM21 开发了两种针对 tau 蛋白聚集体的新型疗法

 

第一种疗法称为“RING-纳米抗体”,它将 tau 蛋白结合纳米抗体(一种抗体的小型版本)与 TRIM21 的 RING 部分相结合

 

第二种疗法称为“RING-诱饵”,它将 TRIM21 的 RING 部分与 tau 蛋白本身的一个拷贝相结合与 RING 相连的 tau 蛋白作为诱饵,聚集体将其纳入,同时 TRIM21 的 RING 部分也被纳入。一旦多个 RING-诱饵被添加到聚集体中,它们就会被激活并导致整个聚集体被破坏

 

研究人员将编码 TRIM21 疗法的 DNA 递送到含有 tau 聚集体的细胞中,并发现其清除了 tau 蛋白缠结。正如所希望的那样,“健康”的 tau 蛋白未受影响

 

来自剑桥大学英国失智症研究所的这项研究的联合负责人 Will McEwan 博士表示:“ tau 蛋白聚集体隐藏在脑细胞内部,很难降解。至关重要的是,这些基于 TRIM21 的新型疗法可以直接递送到细胞内,而大多数 tau  蛋白聚集体都位于细胞内。”


 

“我们找到了一种方法,不仅可以降解 tau 蛋白聚集体,而且能让健康的 tau 蛋白保持完整以发挥其作用。这种新策略超越了目前正在试验的反义寡核苷酸(ASO)疗法所能达到的效果,因为它可以避免消除正常 tau 蛋白可能带来的任何长期副作用。”

 

由于不同的神经退行性疾病可能有不同类型的错误折叠 tau 蛋白,因此他们在来自阿尔茨海默病或进行性核上性麻痹(这两种疾病具有不同的错误折叠tau蛋白结构)患者捐赠的脑组织中的 tau 蛋白聚集体细胞上测试了这些疗法RING-诱饵疗法能够阻止由阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹(PSP)患者大脑中的蛋白质引起的 tau 蛋白聚集

 

来自英国 MRC LMB 的这项研究的联合负责人 Leo James 博士表示:“神经退行性疾病中的 tau 蛋白可能以许多不同的方式错误折叠,这增加了每种疾病可能需要不同治疗方法的可能性。RING-诱饵的一个有用之处在于,因为它与 tau 蛋白相连,所以它就像一个通用的特洛伊木马,应该能够像细胞自身错误折叠的 tau 蛋白一样精确地整合到不同类型的 tau 蛋白聚集体中。”


RING-诱饵标签如何标记聚集的tau蛋白以进行降解


治疗后小鼠行走能力改善

为了使治疗方法在动物体内发挥作用,它不仅需要进入大脑,还需要进入大脑内的细胞。为此,研究人员使用了一种先前开发的无害病毒来传递此类治疗方法,这种病毒被称为腺相关病毒(AAV)。它将 DNA 指令传递给脑细胞内的定制蛋白质

 

患有 tau 蛋白聚集体的老年小鼠被注射了单剂量的基因治疗载体,其中含有治疗剂或安慰剂。

 

几周后,接受治疗的小鼠脑细胞中的 tau 蛋白聚集体数量显著减少

 

重要的是,在接受 RING-诱饵治疗的小鼠中,其神经退行性病变症状的进展速度减缓,并且它们的运动功能显著提高,这是通过一个人工智能程序评估得出的,该程序根据它们跑步的表现进行打分。

 


这项研究的作者之一 Lauren Miller 博士在英国失智症研究所英国 MRC LMB 工作,她表示:“我们还不知道细胞内特定清除 tau 蛋白聚集体是否足以阻止疾病的进展。”

 

“令人鼓舞的是,在我们的模型系统中,RING-诱饵方法减轻了疾病的严重程度,这表明选择性清除 tau 蛋白聚集体是一种有效的治疗方法。但还需要进一步的工作来证明这种有益效果在人类疾病的多个模型中都能得到体现。”


治疗前(左)和用RING-纳米抗体治疗13小时后(右)含有tau蛋白聚集体(绿色)的细胞


英国 MRC LMB 的这项研究的作者之一 Guido Papa 博士表示:“ RING-诱饵的美妙之处在于其广泛的适应性和潜在能力,能够解决以病理性蛋白聚集体积累为特征的其他疾病。”

 

其他神经退行性疾病是由其他蛋白质形成的聚集体引起的,如运动神经元病中的 TDP43 和帕金森病中的 α-突触核蛋白。我们希望 RING-诱饵能够推动未来疗法的发展,直接靶向这些疾病中的聚集过程。”

 

科学家们警告说,这些疗法在能够用于人体试验之前还需要大量的研发工作,特别是要开发一种能够安全有效地将 RING-纳米抗体或 RING-诱饵输送到人脑各个细胞的 AAV 载体

 

英国失智症研究所的这项研究的作者之一 Jonathan Benn 博士表示:“重要的是要强调,尽管我们已经在小鼠模型中证明了它的有效性,但这距离可用于人类的疗法还有很长的路要走。我们需要确定基于 TRIM21 的疗法在人脑中是否安全,以及这些疗法在清除聚集体和改善疾病进程方面是否有效。”

 

一些 AAV 载体已经获准用于人类,例如在治疗退行性眼病和遗传性疾病如脊髓性肌萎缩症方面。然而,将足够的 AAV 送入成人大脑仍然是一个重大挑战,人脑的大小约是小鼠大脑的 1,000 倍。但这是一个快速发展的领域,我们希望通过采用尖端的基因递送方法,未来能够大规模地应用我们的治疗方法


创立于1947年的英国医学研究委员会分子生物学实验室

参考文献

Source:Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology

New potential therapy for neurodegeneration removes tau aggregates and improves motor function

References:

[1]. Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00912-7

[2]. Jonathan Benn et al. ,Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders.Science385,1009-1016(2024).DOI:10.1126/science.adp5186

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