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新的研究表明，Tau 蛋白不仅有坏的一面，在大脑中也发挥着积极作用。Tau 蛋白能够减轻由过量活性氧或自由基引起的神经元损伤，并促进健康衰老。
贝勒医学院
8月30日
贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）和德克萨斯儿童医院（Texas Children’s Hospital）简和丹·邓肯神经学研究所（Duncan NRI）的研究人员发表的一项研究表明，Tau 蛋白（这种在包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病中扮演关键角色的蛋白质）在大脑中也发挥着积极作用。Tau 蛋白能够减轻由过量活性氧或自由基引起的神经元损伤，并促进健康衰老。该研究成果发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上[1]。
研究于2024年8月26日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：21.2）杂志上
“活性氧（Reactive oxygen species，ROS） 是体内各种细胞功能的自然副产物。虽然低水平的 ROS 是有益的，但过量的 ROS 会对细胞造成损害，因为它会触发其他分子毒性形式的产生，从而诱导氧化应激，包括脂质过氧化，”该研究的主要作者、Hugo Bellen 博士实验室的博士后研究员 Lindsey Goodman 博士说，“神经元特别容易受到氧化应激的影响，如果脂质过氧化水平没有得到严格控制，它们就会被破坏。”
脂质滴保护大脑免受氧化损伤
越来越多的证据表明，我们的大脑已经发展出多种神经保护策略来对抗 ROS 诱导的氧化损伤。
Bellen 团队于 2015 年发现的一种策略[2]是，神经元将这些有毒的过氧化脂质输送到邻近的神经胶质细胞，这些细胞将它们封存在脂质滴中进行储存，以备将来产生能量之用。“这一过程有效地移除了并中和了这些有毒脂质，” Goodman 说，“在目前的研究中，我们调查了 tau 蛋白在胶质细胞脂质滴形成中的作用。”
研究团队发现，果蝇体内天然的正常 tau 蛋白对胶质细胞脂质滴的形成以及保护神经元免受 ROS 损伤至关重要。同样，从大鼠和人类获取的神经胶质细胞也需要 tau 蛋白来形成脂质滴。
果蝇大脑显示神经元（紫色）和tau蛋白（绿色）
然而，虽然表达正常的人类 tau 蛋白足以恢复缺乏自身 tau 蛋白的果蝇中胶质细胞脂质滴的形成和成熟过程，但当这种人类 tau 蛋白携带与阿尔茨海默病风险增加相关的致病性突变时，神经胶质细胞则无法响应神经元 ROS 来形成脂质滴。
Tau的缺失会破坏脂质滴（LDs）的萌芽。白色箭头表示已成功从内质网（ER）萌芽成熟的LDs。黄色箭头表示未来需要从ER萌芽以成为成熟LDs的LDs
“这表明，Tau 蛋白的突变除了会导致蛋白质积聚成疾病的典型标志（如先前工作所述）外，还可能降低蛋白质防止氧化应激的正常能力，” Goodman 说，“总之，这些发现支持 tau 蛋白在抵抗与 ROS 相关的毒性方面具有新的神经保护作用。”
研究人员使用已建立的 tau 蛋白介导疾病的果蝇和大鼠模型（这些模型在神经胶质细胞中过表达致病性人类tau蛋白）进一步发现了与疾病的关系。在这些情况下，研究人员再次观察到神经胶质细胞脂质滴的缺陷以及神经胶质细胞在响应神经元 ROS 时的死亡。这表明 tau 蛋白是神经胶质细胞脂质滴的剂量敏感性调节因子，其中 tau 蛋白过多或过少都是有害的。
“通过揭示 tau 蛋白令人惊讶的新神经保护作用，这项研究为减缓、逆转和治疗神经退行性疾病提供了新的潜在策略，”该研究的通讯作者 Hugo Bellen 表示。他是 BCM 分子生物学和遗传学杰出服务教授，并在邓肯神经学研究所担任神经遗传学教授。Bellen 还是 BCM 的发育生物学教授。
总之，与 tau 蛋白在神经退行性疾病中通常扮演的“坏人”角色相反，这项研究表明 tau 蛋白在神经胶质细胞中通过帮助封存有毒脂质、减少氧化损伤从而保护我们的大脑而扮演了“好人”的角色。然而，当 tau 蛋白缺失或存在缺陷性 tau 蛋白时，这种保护作用就会消失，从而导致疾病。
创立于1900年的贝勒医学院
摘要：
活性氧（ROS）的积累是tau蛋白病的共同特征，tau蛋白病的特征是神经元和神经胶质细胞中的tau蛋白积累。神经元中高浓度的ROS会导致脂质生成和有毒过氧化脂质（LPOs）的输出。神经胶质细胞摄取这些LPOs并将其整合到脂质滴（LDs）中以进行储存和分解代谢。我们发现，在果蝇和神经元-星形胶质细胞共培养的大鼠中，神经胶质细胞中tau蛋白的过表达会破坏LDs，使神经胶质细胞对有毒的神经元LPOs敏感。通过使用新的果蝇tau蛋白功能丧失等位基因和RNA介导的干扰，我们发现内源性tau蛋白对于神经胶质细胞LD的形成和对神经元LPOs的保护是必需的。同样，内源性tau蛋白对于大鼠星形胶质细胞和人少突胶质细胞样细胞中的LD形成和LPOs的分解也是必需的。在行为上，缺乏神经胶质细胞tau蛋白的果蝇寿命缩短，并出现运动缺陷，这些缺陷可通过给予抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸酰胺来挽救。总体而言，这项工作揭示了tau蛋白在神经胶质细胞中对减轻大脑ROS的重要作用。
参考文献
Source：Baylor College of Medicine
Not just a ‘bad guy,’ Tau also plays a ‘good guy’ role protecting our brains
References：
[1].Goodman, L.D., Ralhan, I., Li, X. et al. Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01740-1
[2].Liu L, Zhang K, Sandoval H, Yamamoto S, Jaiswal M, Sanz E, Li Z, Hui J, Graham BH, Quintana A, Bellen HJ. Glial lipid droplets and ROS induced by mitochondrial defects promote neurodegeneration. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):177-90. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.019. PMID: 25594180; PMCID: PMC4377295.
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