新研究以前所未有的细胞分辨率追踪阿尔茨海默病的“病理时钟”

艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）、华盛顿大学医学中心（UW Medicine）和凯撒医疗华盛顿健康研究所（Kaiser Permanente Washington Health Research Institute）的研究人员绘制出了迄今为止最详细的阿尔茨海默病（AD）在细胞层面进展的图像。

利用先进的单细胞基因组技术和新型机器学习模型，科学家们绘制出了该疾病细胞与分子变化的时间线。在此过程中，他们发现了一种特定的抑制性神经元（即表达生长抑素的抑制性神经元）是阿尔茨海默病中最早消失的细胞类型之一，这一惊人发现可能为未来的治疗提供潜在靶点。

该研究近日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上，分析了 84 名阿尔茨海默病研究参与者捐赠的 84 个大脑中的超过 340 万个细胞。科学家们通过西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱（Seattle Alzheimer's Disease Brain Cell Atlas，SEA-AD）提供了这一庞大的数据集，希望加速全球研究。论文题目：“阿尔茨海默病综合多模态细胞图谱“（Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease）。

艾伦研究所的主要作者兼科学家 Kyle Travaglini 博士表示：“重要的是，该图谱以前所未有的细胞分辨率描述了阿尔茨海默病的进展，并为该领域探索提供了许多新的细胞和分子靶点。”

该研究聚焦于大脑皮层的一个区域：颞中回（middle temporal gyrus，MTG），该区域涉及语言、记忆和高级视觉处理。颞中回也是一个关键过渡区，在此区域，阿尔茨海默病的临床前病理（如毒性蛋白片段的积聚）会过渡到与失智症相关的更严重的神经退行性病变。

为了探索这一进展，研究人员利用了美国国立卫生研究院（NIH）BRAIN 计划细胞普查网络（BRAIN Initiative Cell Census Network，BICCN）开发的单细胞和空间基因组学技术。他们使用这些工具绘制了阿尔茨海默病（AD）脑样本中颞中回（MTG）区域单个细胞的活性基因、DNA 结构和精确位置的图谱。

然后，他们将这些数据与艾伦研究所团队及其 BICCN 合作者之前生成的大型正常脑细胞类型参考图谱进行了比较。

BRAIN 计划主任 John Ngai 博士表示：“这项研究证明了 NIH 的 BRAIN 计划提供的新技术是如何改变我们对阿尔茨海默病等疾病的理解的。有了这些工具，科学家能够检测到大脑最早的细胞变化，从而更全面地了解疾病发展的整个过程。”

“这项研究提供的新知识可能有助于世界各地的科学家和药物开发者开发出针对阿尔茨海默病和其他失智症特定阶段的诊断和治疗方法。”

84 名研究参与者捐赠的大脑来自 UW Medicine 阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer’s Disease Research Center ，ADRC）和凯撒医疗华盛顿成人思维变化研究（Adult Changes in Thought ，ACT）。捐赠者既有阿尔茨海默病失智症晚期患者，也有无阿尔茨海默病证据的未受损个体。

UW Medicine 神经病理学教授、Nancy 和 Buster Alvord 特聘教授 C. Dirk Keene 表示：“通过研究阿尔茨海默病谱系中的研究对象，包括疾病最早期的患者，我们希望在患者出现症状之前的很长时间内，就能识别出疾病过程中的脆弱细胞。”

研究团队还分析了详细的神经病理学数据，以模拟该队列特征性病理连续谱中的疾病进展。

他们使用定制的机器学习工具对齐数据集，构建了阿尔茨海默病如何随时间影响不同细胞群体的前所未有的高分辨率视图。

艾伦研究所的主要作者兼助理研究员 Mariano Gabitto 博士表示：“你可以说，我们创建了一个病理时钟，它不仅能告诉我们这一皮层区域发生了什么变化，还能告诉我们这些变化发生的时间。我们现在有了一个框架，可以随着阿尔茨海默病病理的随时间增加而安排事件的顺序。”

研究人员确定了阿尔茨海默病的两个明显阶段：一是记忆或认知障碍出现之前的缓慢、早期的异常细胞变化积累阶段，二是随着认知能力的下降而迅速增加的阶段。

在早期阶段，他们发现大脑的免疫细胞（小胶质细胞）和支持细胞（星形胶质细胞）发生了炎症变化，这与先前关于阿尔茨海默病遗传风险的研究结果一致，这些研究指出了非神经元细胞的作用。他们还确定了疾病早期就消失的特定类型神经元：一种有助于抑制神经活动的特定抑制性中间神经元。

阿尔茨海默病早期的脆弱神经元

这些“SST 神经元”（表达生长抑素的抑制性神经元）的消失令人惊讶。艾伦脑科学研究所高级研究员、SEA-AD 团队首席研究员 Ed Lein 博士说，大多数领域的研究都集中在小胶质细胞上，以及大脑皮层和其他脑区间长距离连接的兴奋性神经元的消失上。然而，我们发现，在这一脑区，最早受损的神经元是特定类型的抑制性神经元。

他们还观察到皮层少突胶质细胞的消失，这些细胞可以绝缘神经纤维并帮助加速大脑中的通信。这种减少随后触发了一个修复程序来恢复这种绝缘。

随着疾病的进展，晚期阶段涉及更广泛的神经元消失，包括特定类型的兴奋性神经元和抑制性神经元。引人注目的是，这些细胞消失的模式都集中在皮层上层，这表明一系列效应，即某些特别脆弱的细胞的消失会随着时间的推移导致其邻近细胞的消失。

阿尔茨海默病晚期的脆弱神经元

这些发现不仅描绘了阿尔茨海默病的进展过程，还提出了早期干预的潜在途径。

“诊断和治疗阿尔茨海默病的一个挑战是，大脑的大部分损伤发生在症状出现之前。能够检测到这些早期变化意味着，我们首次能够观察到一个人在疾病最早期阶段大脑中的变化情况，” NIH 国家老龄研究所（NIA）所长、医学博士 Richard J. Hodes 说。

“这些结果从根本上改变了科学家对阿尔茨海默病如何损害大脑的理解，并将指导这种毁灭性疾病新疗法的开发。”

作者表示，本研究的数据揭示了阿尔茨海默病的发展过程。大脑免疫细胞和支持细胞的变化会促进或调节失常炎症反应。这与 SST 神经元的早期消失有关，SST 神经元在调节皮层兴奋与抑制的平衡方面处于独特地位。它们还参与注意力、感觉输入的处理以及不同脑区之间的远程通信协调。

研究人员假设，这些细胞的消失可能会引发多米诺骨牌效应，破坏抑制与兴奋之间的微妙平衡，并导致广泛的系统功能障碍，最终引发阿尔茨海默病中观察到的广泛神经元消失和认知能力下降。

Lein 强调，将阿尔茨海默病视为一种最终破坏认知的回路障碍（circuit disorder）的观点是推测性的。但这项新研究的细胞图谱支持了将阿尔茨海默病重新定义为不仅仅是蛋白质错误折叠病理学的观点。

Ed Lein 博士是艾伦脑科学研究所的高级研究员，也是华盛顿大学神经外科和实验室医学与病理学（DLMP）的副教授，2004年加入艾伦脑科学研究所

“疾病的最初触发因素可能涉及病理性蛋白质或小胶质细胞的激活，但导致认知能力下降的是特定类型神经元的消失以及它们所建立的连接。” Lein 补充说，这种更细致的理解对于开发新疗法可能至关重要。

目前针对阿尔茨海默病标志物（淀粉样斑块和缠结纤维）的治疗方法通常疗效有限，且副作用严重。

如果我们能阻止第一张多米诺骨牌倒下，也许我们就能阻止更广泛的退行性变化。

“有了这些信息，我们也许不仅能针对 tau 蛋白和淀粉样蛋白等分子，还能针对脆弱的细胞类型，” Lein 说，“也许我们能保护这些细胞，防止它们的退行性变化，并阻止整个下游事件链的发生。”

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