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研究人员正在开发一种针对阿尔茨海默病的新型免疫疗法，该疗法可同时靶向 Aβ 和 tau 蛋白。
布法罗大学
9月3日
在进行性神经退行性疾病中，阿尔茨海默病是最常见和最令人心碎的疾病之一。它剥夺了人们的记忆和生活自理能力，甚至可以改变他们的性格。
美国有超过 700 万 65 岁以上的老年人患有阿尔茨海默病，并且随着人口老龄化的加剧，预计到 2050 年这一数字将几乎翻一番。
Jonathan Lovell 博士是布法罗大学（University at Buffalo，UB）生物医学工程系的一位教授，他正在开发一种针对阿尔茨海默病的新型免疫疗法。他领导的研究团队正在研发一种疫苗，该疫苗靶向的是该疾病两种主要致病标志物（Aβ 和 tau 蛋白）的关键多肽内的多个位点。
这项免疫疗法概念发表在《大脑、行为与免疫》（Brain, Behavior, and Immunity）杂志上，该概念表明，人体可以对 Aβ 和 tau 蛋白的多个表位产生免疫反应，这些表位是免疫系统能够识别的蛋白质的一部分。
研究于2024年9月3日发表在《Brain, Behavior, and Immunity》（最新影响因子：8.8）杂志上
Lovell 博士说：“我们的方法之所以独特，是因为我们不仅仅靶向阿尔茨海默病的一个表位，而是靶向多个表位。通过同时靶向多个表位，我们旨在训练免疫系统更广泛地识别和攻击这些有问题的蛋白质。”
他一直与位于纽约州斯塔滕岛的发育障碍基础研究所（Institute for Basic Research in Developmental Disabilities，IBR）的研究人员合作，以证明这种免疫疗法可以防止并减少在遗传上被改造以发展类似阿尔茨海默病症状的小鼠中出现阿尔茨海默病样变化。
研究团队还与由 Lovell 博士共同创立的布法罗初创公司 POP Biotechnologies 以及加拿大、日本和韩国的大学及医院进行了合作。
纽约州发育障碍基础研究所
斑块和缠结
在阿尔茨海默病患者中，大脑有两个主要的疾病标志：主要由 β-淀粉样蛋白（Aβ）组成的淀粉样斑块，这些斑块在脑细胞外积聚，以及脑细胞内的 tau 蛋白神经原纤维缠结。这两者共同作用，影响记忆、找词能力、处理数字、做出决定以及遵循熟悉路线和方向的能力。
“这种免疫疗法的理念是，患者将产生抗体，要么清除这些斑块和缠结，要么减缓它们的进展，” Lovell 博士说，“这种方法的最终目标是逆转疾病的进展。”
Lovell 博士及其团队开发的这种免疫疗法包括 Aβ 和 tau 蛋白的表位。这些表位与特殊的脂质体（微小的脂肪泡）混合，有助于递送疫苗并增强免疫反应。
“我们发现，早期接受免疫疗法的小鼠表现出较少的阿尔茨海默病相关脑损伤迹象，并且在认知测试中表现更好，” Lovell 博士说，“疫苗似乎是安全的，并且没有引起不希望的副作用。”
计划是最终获得 FDA 的批准，以便在人体试验中进行疫苗测试。
阿尔茨海默病的长期研究
Lovell 博士五年前就开始研究这种免疫疗法的概念。他最近与发育障碍基础研究所（IBR）的研究人员建立了联系，这些研究人员在阿尔茨海默病领域拥有专业知识。现在，他和实验室里的几名研究生经常将疫苗的不同版本发送给研究所的研究人员，以便在小鼠身上进行测试。
“当我们与研究所建立联系时，这起到了催化作用，因为他们在阿尔茨海默病动物模型测试疫苗方面拥有丰富的经验，”他说，“这是一次令人兴奋的合作。”
该研究的一位通讯作者、发育障碍基础研究所神经科学教授 Cheng-Xin Gong 博士指出，该研究所研究阿尔茨海默病已有 40 多年的历史。
“我们研究所神经化学系的前任主任在 20 世纪 80 年代发现了 tau 蛋白是缠结中的蛋白质成分，从那时起，我们一直在寻找治疗方法，” Gong 博士说，“最近，免疫治疗非常热门。几乎所有的研究都靶向单一靶点，这就是为什么这项研究是独特的。”
“大多数阿尔茨海默病病例是散发的，而不是遗传性的，” Gong 博士解释说，“它们有多个原因。如果我们能靶向多个病理蛋白，理论上来说，这可能更有效。”
目前，还没有获得 FDA 批准的专门用于治疗阿尔茨海默病的活性免疫疗法。相反，最近获批的大多数阿尔茨海默病治疗方法都集中在症状管理上，并且仅显示出小到中等的疗效。
迈向人体试验
研究人员最初是在小鼠出现明显失智症状之前给它们接种疫苗的，但现在他们正在对患有该病的老年小鼠进行测试，以观察它们的反应如何。
“我们现在正努力在治疗环境中测试这种主动免疫疗法，” Lovell 博士解释说，“我们还在研究如何将这种疫苗从小鼠尽快转移到人类身上的后期问题。”
如果一切顺利，他预测人体试验可能在未来几年内成为现实，甚至可能在海外进行。
“这种免疫疗法的底层技术已经在韩国用于 COVID-19 疫苗的人体试验中得到了测试，我们将支持与当地合作伙伴合作，推进该技术的转化，” Lovell 博士说。
他说，第一步是建立生产标准。一旦建立，他们将继续改进重要指标，如人体试验前的安全性测试。
“阿尔茨海默病是一种毁灭性的疾病，我们需要大胆的解决方案来应对它，” Lovell 博士说。
创立于1846年的布法罗大学（纽约州立大学布法罗分校）
摘要：
β-淀粉样蛋白（Aβ）和高度磷酸化的tau蛋白是阿尔茨海默病（AD）免疫疗法的靶点，这些疗法通常集中靶向Aβ或tau蛋白中的单一表位。然而，由于Aβ和tau蛋白在AD发病机制中的复杂性，一种同时靶向这两种蛋白多个表位的多重方法可能克服单一疗法的局限性。在此，我们提出了一种基于纳米颗粒疫苗的主动AD免疫疗法，该疫苗包含两种Aβ肽（1-14和焦谷氨酸化pE3-14）和三种tau肽（以磷酸化pT181、pT217和pS396/404为中心）。这些肽对应可溶性和聚集性靶点，并以维持与表位特异性单克隆抗体反应性的方式展示在免疫原性脂质体的表面上。对小鼠进行单个表位肌肉注射免疫仅诱导出少量交叉反应性抗体，而同时共展示5种抗原（“5-plex”）则在不引起免疫干扰的情况下诱导出靶向所有表位的抗体。免疫后血清可识别人AD脑组织中的斑块和神经原纤维缠结。按照预防性给药方案对3xTg-AD小鼠接种疫苗可抑制tau蛋白和淀粉样蛋白病理，并改善认知功能。该免疫疗法耐受性良好，不会在外周或中枢神经系统引起抗原特异性细胞反应或持续炎症反应。通过停止每月接种，抗体水平可得到逆转。总体而言，这些结果表明，基于Aβ和tau蛋白多个表位纳米颗粒制剂的主动免疫疗法值得进一步研究，以治疗早期AD。
参考文献
Source：University at Buffalo
UB professor, New York State researchers developing new immunotherapy treatment for Alzheimer’s Disease
Reference：
Yiting Song et al, A pentavalent peptide vaccine elicits Aβ and tau antibodies with prophylactic activity in an Alzheimer's disease mouse model, Brain, Behavior, and Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.bbi.2024.08.028
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