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科学家们对一种调节大脑中脂质水平的分子有了更深入的了解。这一突破性进展最终可能会为额颞叶失智和阿尔茨海默病等疾病的治疗带来希望。
霍华德·休斯医学研究所
10月17日
如何制造一种能够分解大脑中其他脂肪分子，同时自身又不被破坏的脂肪分子？这个问题已经困扰了科学家们半个世纪。
BMP，即双（单酰甘油）磷酸酯是一种位于溶酶体（细胞的垃圾处理中心）中的磷脂。霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute，HHMI）研究员 Tobias Walther 说：“ BMP 是降解的辅助因子，但它本身非常稳定，且具有不寻常的化学性质，正因如此，此前无人知晓其是如何生成的。”
在一项新研究中，Walther与斯隆-凯特琳研究所（Sloan Kettering Institute，SKI）细胞生物学项目的 Robert Farese 博士的团队报告称，在实验室检测、人体细胞以及动物模型中，需要两种酶——磷脂酶 D3 和 D4（PLD3和PLD4）来生成 BMP。
他们的研究成果于近日发表在《细胞》（Cell）杂志上。论文题目“PLD3和PLD4合成S,S-BMP，这是一种关键的磷脂，能够促进溶酶体中的脂质降解”（PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes）。
研究于2024年10月17日发表在《Cell》（最新影响因子：45.5）杂志上
15 多年来，Walther 和 Farese 的实验室一直在研究额颞叶失智（FTD），演员 Bruce Willis 于 2023 年被诊断出患有此病。FTD 会影响大脑的前额叶和颞叶，这两个区域负责性格、判断和言语。FTD 是 60 岁以下人群患失智症最常见的原因，且目前尚无已知的治疗方法。
在之前的研究中，研究人员发现 FTD 患者大脑中的神经节苷脂（Gangliosides，GA一种与糖结合的脂质）水平升高。事实证明，这些分子之所以积累是因为它们的分解出现了问题。
“那时，我们对这种 BMP 分子产生了浓厚的兴趣，并发现它在 FTD 患者的大脑中极低，” Farese 说。神经节苷脂水平过高具有毒性，而 BMP 活性的变化与神经退行性疾病有关，这表明控制神经节苷脂的含量对于大脑功能的健康至关重要。
魔镜啊魔镜，墙上的魔镜
Walther 表示，BMP 分子结构非常特殊。“分子的结构要么像左手，要么像右手，在某一层面上完全相同，但一个是另一个的镜像，”他说。脂质和磷脂几乎总是呈“R”型构型，但 BMP 是少数呈相反构型（称为“S”型）的磷脂之一。事实上，“手性”（Handedness）可以在 BMP 的两个位置出现，而且都是 S 型。
当所有其他（R型）脂质在溶酶体中被破坏时，BMP 的 S 型手性正是使其在溶酶体中如此稳定的原因。但这个困扰了科学家们 50 年的问题是——如果脂质都是 R 型，那么其中一个是如何变成 S 型的呢？
改变分子的手性并非易事，而且很少发生，斯隆-凯特琳研究所的博士后研究员、这项研究的负责人 Shubham Singh 说。“脂质生物化学中的一切都始于一种叫做 3-磷酸甘油的分子，它是 R 型，那么，在什么步骤中，你要将 R 型分子转换为 S 型分子，或者将右手型分子转换为左手型分子，从而生成 BMP？”
交换盛会
Singh 及其同事观察到，人类细胞通过一种称为转磷脂酰化的反应，在两个不同的分子之间交换或替换甘油，从而生成 BMP 的 S 型。然后，Singh 通过仔细研究可能与脂质相互作用的酶的蛋白质序列，决定测试磷脂酶 D 酶。
PLD3定位于HMC3小胶质细胞的溶酶体中，HMC3小胶质细胞是一群在维持大脑健康中发挥关键作用的免疫细胞
通过一系列实验，研究人员得出结论，PLD3 和 PLD4 催化了该反应。提高 PLD3 或 PLD4 的表达水平会增加 BMP 的含量，而消除其活性的突变则会导致 BMP 含量降低。有趣的是，导致脊髓小脑性共济失调 46 型（Spinocerebellar ataxia 46，SCA46一种罕见的神经退行性疾病）或增加阿尔茨海默病风险的 PLD3 突变也会降低 BMP 的合成。当在小鼠中敲除 PLD3 时，也发现了大脑脂质方面的类似结果。
康奈尔大学（Cornell University）的细胞生物学家 Jeremy Baskin 并未参与这项工作，他表示：“这篇论文发现，这两种相关酶 PLD3 和 PLD4 能够产生 BMP，这为 BMP 的谜题填补了一块重要的拼图。这些酶以一种优雅的方式做到了这一点，导致分子部分的手性（或立体化学）发生反转。”
Baskin 补充说，该研究扩展了人们对 PLD3 和 PLD4 的了解，因为与磷脂酶 D 类的其他成员不同，这两种酶的功能之前并不清楚。事实上，他说，PLD3 和 PLD4 曾被认为只能分解核酸，但现在它们似乎在合成脂质方面有了新的作用。Walther 说，这只是令人惊讶的结果之一。“我们也感到惊讶，因为其他人曾报道过另一种酶可以合成 BMP，”他说，“那种酶确实可以合成 BMP，但它是错误的立体化学形式。”
现在，研究团队对 BMP 合成中的一个关键步骤有了更多了解，他们正在研究这种脂质在其他神经退行性疾病中的作用。虽然他们还没有考虑基于这些发现的治疗方法，但未来这种方法可能会帮助患者。
最后，Walther 表示，这项工作证明了基础研究的价值。“我们真的需要坐下来，坚持不懈地规划出道路，再加上一点机缘巧合才能实现这一目标，还有许多未解之谜和根本性发现有待实现。”
创立于1953年的霍华德·休斯医学研究所
参考文献
Source：Howard Hughes Medical Institute
Solving a 50-year-old mystery could lead to neurodegenerative disease treatments
Reference：
Shubham Singh et al, PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.036
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