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一项新研究发现，创伤性脑损伤后慢性神经变性是可以预防的，但存在一个关键的时间窗，在此期间的治疗才是有效的。
大学医院克利夫兰医学中心
9月10日
头部受到猛烈撞击或震动会导致创伤性脑损伤（TBI），目前美国约有 500 万人因 TBI 而患有慢性神经变性和相关损伤。除了认知和精神健康受损外，慢性神经变性还可能解释为什么 TBI 会增加患阿尔茨海默病或帕金森病等年龄相关性神经退行性疾病的风险。它也可能在慢性创伤性脑病（CTE）中发挥作用。
然而，由于对急性 TBI 如何转变为慢性神经变性的机制缺乏了解，目前尚无保护患者免受这种结果的治疗方法。现在，大学医院克利夫兰医学中心（UH Cleveland Medical Center）和凯斯西储大学（Case Western Reserve University，CWRU）的研究人员在最近发表在《细胞医学报告》（Cell Reports Medicine）杂志上的一项研究中，向找到答案迈进了一步。
研究于2024年9月5日发表在《Cell Reports Medicine》（最新影响因子：11.7）杂志上
“我们从假设 TBI 可能会病理性地损害线粒体分裂与融合之间的平衡开始，”该研究的主要作者 Preethy S. Sridharan 博士解释说，“线粒体分裂与融合的正常稳态平衡是线粒体如何持续为细胞产生足够能量的方式，同时也将受损部分隔离并清除。鉴于大脑对能量的极高需求，这对于我们一生的大脑健康尤为重要。”
这一过程由两种细胞蛋白的相互作用调控：Fis1 和 Drp1。之前的研究表明，包括阿尔茨海默病（AD）和亨廷顿病在内的其他神经退行性疾病，由于 Drp1 表达升高，显示出线粒体分裂病理性升高。在这里，研究团队发现，小鼠和人类的 TBI 中也存在线粒体分裂病理性升高，但其原因是 Fis1 表达增加，而不是 Drp1。
接下来，他们测试了在 TBI 后仅通过给药（一种名为 P110 的小肽制剂）来阻断 Fis1 和 Drp1 的相互作用，从而在两周内药理性地减少过多的线粒体分裂，是否可以阻止这一过程并保护大脑。P110 之前由共同资深作者 Xin Qi 博士发现并开发，她是 CWRU 医学院生理学和生物物理学系的 Jeanette M. 和 Joseph S. Silber 脑科学教授，以及CWRU线粒体研究和治疗中心（Center for Mitochondrial Research and Therapeutics）主任。
“在 TBI 后的急性期进行短暂的 P110 治疗，可以永久性地使线粒体分裂与融合恢复正常，并在 17 个月后防止大脑受到进一步的损害，包括氧化损伤、血脑屏障恶化、轴突变性和认知障碍。这相当于人类的数十年时间，”该研究的高级作者、UH 哈林顿发现研究所（Harrington Discovery Institute）脑健康药物中心（Brain Health Medicines Center）主任 Andrew A. Pieper 博士解释说，“然而，如果在 TBI 后很久才进行同样的治疗，则没有保护作用。因此，TBI 后存在一个关键的时间窗，在此期间这种治疗是有效的。”
Pieper 博士还担任 UH 的神经精神病学 Morley-Mather 主席和 CWRU 的Rebecca E. Barchas 医学博士、DLFAPA、转化精神病学大学教授。他还担任路易斯·斯托克斯退伍军人事务部老年医学研究教育与临床中心（GRECC）的精神科医生和研究人员。
研究团队希望 P110 或相关化合物能在急性 TBI 患者中进行临床试验。“另一方面，基础科学研究的下一步是进一步利用该模型，以产生对这一重要问题的病理生理学和治疗机会的新见解，” Qi 博士解释说。
除了将研究扩展到其他不同的 TBI 前临床模型外，研究团队还计划调查他们发现的机制是否可能在 TBI 加速阿尔茨海默病的进程中发挥作用。他们推测，增加同一系统的两个组成部分（TBI中的Fis1增加和AD中的Drp1增加）可能会产生协同的有害作用，这种作用在患者经历 TBI 后会显著促进 AD 的发展和严重程度。
创立于1866年的大学医院克利夫兰医学中心（凯斯西储大学和东北俄亥俄医科大学的附属医院）
创立于1826年的凯斯西储大学
参考文献
Source：University Hospitals Cleveland Medical Center
New study shows that chronic neurodegeneration can be prevented after traumatic brain injury
Reference：
Sridharan, Preethy S. et al. “Acutely blocking excessive mitochondrial fission prevents chronic neurodegeneration after traumatic brain injury.” Cell Reports Medicine. DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101715
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