本文转载自：Hematology守望者
摘要
在埃利·莫施科维茨（Eli Moschcowitz）首次报告血栓性血小板减少性紫癜（TTP）病例的100年间，关于这种罕见血液疾病的诊断和治疗取得了显著进展。这些进展得益于最初细致的临床观察，随后通过深思熟虑的治疗干预，目标既是改善治疗效果，也在于明确TTP的病理生理机制。ADAMTS13蛋白酶的发现，推动了基于科学数据而非单纯临床特征，来更精确地定义血栓性微血管病（TMA）的具体病因。这一划分促成了更有效的临床试验，并推动了TTP及其他TMA的治疗进展。此后，免疫抑制疗法、针对免疫介导型TTP（iTTP；卡普拉单抗）和先天性TTP（cTTP；重组ADAMTS13）的靶向治疗也取得了进一步改进。长期研究表明，iTTP和缓解期的cTTP患者面临意外的长期并发症风险。当前的研究正致力于进一步了解这些情绪障碍、神经认知缺陷及心血管并发症的频发高发、机制以及适当的筛查方法，且这些问题与患者预期寿命的缩短有显著关联。这些发现得益于全球研究人员的合作，特别是通过国际TTP工作组会议和国际会议期间定期举行的TMA研讨会频繁深入的交流。这些努力将继续推动发现进展，并加深对这种罕见疾病的理解。
引言
自1924年埃利·莫施科维茨（Eli Moschcowitz）首次描述血栓性血小板减少性紫癜（TTP）病例至今，已有100年。回顾在TTP理解和治疗上取得的显著进展非常有意义。首例病例为一名16岁的女性，既往体健，突然急性发病，短暂住院后去世。尸检显示心脏、肾脏和脾脏广泛存在微血管血栓。尽管关于这名16岁女性是患有先天性TTP（cTTP）还是免疫介导TTP（iTTP）仍有争议，但她的病例无疑清楚地展示了TTP的病程、进展及其对生命的威胁。
这篇文章旨在介绍那些为我们逐步理解TTP做出贡献的患者、医生和科学家，这与以往已有的几篇详细且信息丰富的TTP综述文章有所不同。在罕见疾病如TTP的研究中，通常是通过敏锐的临床观察、科学方法的改进以及临床试验带来重大的突破。尽管历史回顾常常忽略争议和对立观点，希望通过描述性的方式展现TTP在过去100年中的进展历程。
TTP作为一种独立的疾病实体
在Moschcowitz最初描述之后，1947年，Singer等人首次注意到，尽管血小板减少性紫癜较为常见，但与多发性血小板血栓相关的血小板减少性紫癜非常罕见，因此值得报告一个新的病例。他们将这种疾病明确为“血栓性血小板减少性紫癜（TTP）”。Singer的报告强调了该病的临床表现和尸检中的组织学模式，并提出一个理论，认为血小板减少是由于“血小板从循环中消失，形成了无数的血小板血栓”。他还描述了最终在1966年由Amorosi和Ultmann定义为“TTP五联征”的临床特征，在一项包含271例病例的综述中提出了这一概念，其中包括他们自己团队治疗的16名患者。Amorosi和Ultmann还假设TTP可能是一种自身免疫性或血管性疾病，因观察到TTP与系统性红斑狼疮的相似之处。TTP的五联征（血小板减少、碎裂红细胞、神经损伤、肾损伤和发热）曾在TTP诊断中起到重要作用，但最终被更为敏感的诊断标准取代，即无其他原因的血小板减少和微血管病性溶血性贫血。在报道了血浆治疗TTP的有效性后，简化的诊断标准变得尤为重要，以便能够更迅速地启动治疗这种曾经致命的疾病。对于任何致命性疾病，立即启动经验性治疗都是至关重要的。其中一位专家表示，“在职业生涯的前半段教授TTP的五联征，而在后半段教人们忘记TTP的五联征”，以避免延误治疗启动（James N. George，个人口述交流）。
TTP的早期治疗
在TTP没有已知治疗方法的情况下，通常是在尸检时确诊。Rubinstein等人首次报告了一例通过新鲜全血置换成功缓解TTP的案例。随后，Bukowski等人也报告了两例通过血浆置换成功治疗TTP的病例，此前该机构曾用全血置换输血治疗过一些TTP患者。两名患者中的第二名在妊娠晚期发病，且对初始治疗反应迅速，表明可能是cTTP病例。
1991年，NEJM发表的两篇文章开始更清晰地定义TTP，并为现行的TTP治疗标准奠定了基础。Bell等人使用TTP五联征来定义研究人群，并将TTP和溶血性尿毒症综合征（HUS）视为“同一疾病谱系的组成部分”，并引入了“血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征”这一术语。入组患者的肾损伤程度表明，今天可能有相当多的患者被认为患有不同于TTP的血栓性微血管病（TMA）。症状较轻的患者仅接受类固醇治疗（200mg 泼尼松），而有神经症状或血红蛋白和血小板计数迅速下降的患者则接受了类固醇和血浆置换。研究得出结论，TTP-HUS有有效的治疗方法，总体生存率为91%，其中108名患者中有30名（28%）仅对泼尼松治疗有反应。尽管研究人群的异质性限制了具体结论的得出，但该报告确立了几个重要理念，包括类固醇的合理性、血浆置换的有效性，以及血小板输注可能有危险的假设。与此同时，Rock等人的标志性研究排除了患无尿症的患者，包含了更具代表性的TTP队列。这项加拿大研究是首个TTP的前瞻性随机研究，患者被分配到血浆输注或血浆置换组，并联合使用当时的标准抗血小板治疗（每日400毫克双嘧达莫和325毫克阿司匹林）。研究结果表明，在疾病反应和生存率方面，血浆置换优于血浆输注。
双嘧达莫和阿司匹林的使用是基于专家意见和对这种以血小板富集的微血栓为特征的疾病假定疗效。继Rock等人的研究之后，一项前瞻性随机研究表明，双嘧达莫和阿司匹林联合血浆置换及类固醇的使用能够降低15天的死亡率。尽管该研究是在ADAMTS13检测尚未用于确认iTTP诊断之前进行的，但iTTP幸存者心血管并发症的增加再次引发了关于抗血小板治疗在TTP患者中作为预防心血管并发症策略的讨论。
临床研究作为理解病理生理学的工具
临床研究人员敏锐地利用临床试验和患者观察数据来解析TTP的病理生理机制。关于通过血浆置换（去除血液中的某种因素）还是血浆输注（补充缺失的因素）更为有效的争论，部分由加拿大血浆置换小组的研究解决，该研究表明血浆置换优于血浆输注。然而，单纯血浆输注对TTP患者依然具有显著效果。相互矛盾的部分数据可以通过混合研究中cTTP和iTTP患者的情况来解释，但Byrnes等人报告了一位妊娠期患者（可能是cTTP）的连续治疗和敏锐观察，推测出血浆中含有TTP患者所缺失的“因素”。此外，1978年，Jefferson Upshaw报告了一例29岁的女性患者，该患者经历了32次血小板减少发作，诱因包括感染、妊娠和胰腺炎，今天她可能会被诊断为cTTP。Upshaw的研究发现，血浆输注后，标记血小板和红细胞的存活率有所增加。由此，Upshaw-Schulman综合征成为cTTP的同义词。
在对4名慢性复发性TTP患者的研究中（包括Upshaw和Schulman的病例），Moake等人提出假设，认为一种未被识别的调控过程存在缺陷，无法代谢释放的超大血浆“VIII因子：血管性血友病因子（VWF）多聚体”，是导致慢性复发性TTP的原因。在这项开创性研究中，发现超大VWF多聚体在缓解期存在，而在疾病急性复发期间消失，表明它们在微血管血栓形成中被消耗。此外，Moake等人还展示了，在接受新鲜冷冻血浆、冷沉淀血浆或血浆置换和新鲜冷冻血浆替代治疗的3名慢性复发性TTP患者中，循环中的超大VWF多聚体消失并随后重新出现。这些具有前瞻性的研究最终促成了我们今天所知的金属蛋白酶ADAMTS13的发现。
尽管Furlan等人和Tsai等人同时从正常人血浆中提取了一种新的VWF裂解酶，但这一发现的基础也由Ruggeri等人的工作铺垫，后者确定了VWF亚基的裂解位点为Tyr1604-Met1605。研究还发现，轻度变性VWF或增加的剪切力可增强该蛋白酶对VWF的裂解作用。随后，VWF裂解酶被提纯，并确定其氨基酸序列，最终被命名为ADAMTS家族的第13个成员，基因定位于染色体9q34。ADAMTS13的发现推动了一系列快速进展，并在过去的20多年中促进了免疫介导型和先天型TTP的诊断和治疗发展。
TTP与HUS的区分
过去有观点认为不需要区分TTP和HUS，因为血浆置换是这两种疾病的最佳初始治疗方法。然而，随着对病理生理学的深入了解，这一观点逐渐改变。非典型HUS或补体介导的TMA被确认为与TTP不同的疾病，主要由补体系统替代途径的过度激活驱动，而TTP则是由于先天性或后天性ADAMTS13功能严重缺乏所致。高效补体阻断疗法的发展进一步强调了将补体介导的TMA与其他TMA区分的必要性。
Furlan等人及Tsai和Lian同时报告称，ADAMTS13活性可用于区分临床上定义为TTP或HUS的患者，依据是肾损伤的严重程度。虽然这可能被视为一种简化，但肾损伤的严重程度已被证明可以预测TMA患者中ADAMTS13活性严重缺乏的可能性，并构成了ADAMTS13活性预测模型的基础，包括French评分和PLASMIC评分。Furlan等人和Tsai等人在早期报告中展示，临床上被归类为TTP的患者确实存在严重的ADAMTS13活性缺乏，而被归类为非典型HUS的患者则没有这种缺乏。类似的数据也在儿科TTP患者中得到了验证。此外，两者还发现ADAMTS13的免疫球蛋白G抑制物是导致后天性ADAMTS13缺乏的原因。在6个具有ADAMTS13缺乏但没有抑制物的家族病例中，研究者认为这是由“蛋白酶的先天性缺乏”引起的，今天被称为cTTP。
随后，关于iTTP遗传风险因素的研究确定了HLA系统中的一些基因位点，这些位点或促进（如DRB1*11和DQB1*03）或抑制（如DRB1*04）抗ADAMTS13抗体的产生。在日本iTTP患者中，DRB1*08:03、DRB3/4/5*空白和DQB1*06:01更为常见。而在黑人患者中，并未发现特定的与iTTP相关的等位基因，但在白人患者中具有保护作用的HLA DRB1*04在黑人患者中的出现率显著较低。
重组ADAMTS13蛋白酶
ADAMTS13的发现和特性研究推动了重组形式的生产。Plaimauer等人报告了在HEK 293细胞中成功表达功能完整的ADAMTS13，并显示其在体外添加到一名cTTP患者的血浆样本中时，能够纠正VWF的蛋白水解缺陷。经过多年的研究，重组人ADAMTS13（rADAMTS13）于2017年完成了首个人体安全性和药代动力学研究，结果表明，ADAMTS13活性随剂量增加而上升，确认了rADAMTS13对VWF的催化活性。进一步的数据来自监管批准前的一项同情使用计划，报告了成功使用rADAMTS13治疗一名cTTP孕妇、一名新生儿以及一名反复发生脑血管意外的成年患者。随后，三期临床研究使rADAMTS13获得了美国和欧洲药品管理局的批准，用于治疗cTTP。
同样值得关注的是rADAMTS13在iTTP中的作用。Plaimauer等人的体外研究表明，rADAMTS13能够克服中和抗体并恢复ADAMTS13的蛋白酶活性。一项关于rADAMTS13在iTTP中的二期研究初步数据显示，当与血浆置换联合使用时，rADAMTS13对急性iTTP患者具有显著疗效。
TTP中的“二次打击”假说
尽管ADAMTS13在TTP病理生理中的关键作用已被发现和理解，但仅有严重的ADAMTS13缺乏通常不足以引发急性TTP发作，这在cTTP中尤为明显。Motto等人的ADAMTS13敲除小鼠实验表明，这些小鼠既不会自发出现血小板减少，也不会表现出类似TTP的临床症状。只有在引入高水平基础VWF后，一部分小鼠才自发出现血小板减少。在这个模型中，像志贺毒素或VWF注射这样的触发因素，或“二次打击”，是引发疾病的必要条件。虽然这一结果令人惊讶，但临床观察也支持这些发现。在法国血栓性微血管病登记处的研究中，24%的女性在妊娠期间经历了首次急性TTP发作，并在成年早期首次被诊断为cTTP。“二次打击”模型也很好地解释了感染、过量饮酒和妊娠是cTTP患者急性TTP发作的常见诱因。
在最近的COVID-19大流行期间，报告了几例急性iTTP病例，包括首次发作或复发，均发生在感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2期间。此外，关于COVID-19疫苗接种后急性TTP的报告也表明，疫苗接种可能是急性TTP的触发因素。然而，两项系统的流行病学研究提供了证据，表明COVID-19疫苗接种不会引发针对ADAMTS13的自身抗体或临床TTP，唯一的理论性例外可能是那些患有隐性获得性ADAMTS13缺乏的患者。同样，来自国际遗传性TTP登记处的调查显示，COVID-19疫苗接种未诱发cTTP的急性发作，而在感染COVID-19的12名cTTP患者中，有3例出现了急性发作。因此，感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2后急性iTTP或cTTP的风险远高于COVID-19疫苗接种后的风险，这进一步证明了TTP患者接种COVID-19疫苗的安全性。
免疫抑制治疗与iTTP
即便在尚不明确类固醇使用的理论依据时，患者通常也会常规接受皮质类固醇治疗。在Bell的报告中，类固醇单独对TTP有效（28%的患者仅接受泼尼松治疗即有反应），但关于类固醇抑制抗ADAMTS13抗体生成的有效性数据相对较少。研究总结表明，使用较高剂量的类固醇（甲泼尼龙10 mg/kg每天）治疗前3天，然后联合血浆置换使用2.5 mg/kg每天，患者的缓解率显著高于接受标准剂量（甲泼尼龙1 mg/kg每天）和血浆置换的患者。Cataland等人进一步研究了泼尼松（1 mg/kg每天）与环孢素联合血浆置换的比较，明确显示了抗ADAMTS13抗体的抑制作用和ADAMTS13活性的恢复；然而，ADAMTS13活性恢复至>20%通常需要2到3周。
利妥昔单抗在iTTP治疗中的有效性首次在2002年的一项病例系列中报告，包含了3名血浆难治性iTTP患者。随后，利妥昔单抗在TTP的使用逐渐增多，通常与血浆置换和类固醇联合使用。临床试验数据最初确认了其作为挽救治疗的有效性，随后证明其作为一线治疗可预防或延迟iTTP复发的效果。尽管最初对使用利妥昔单抗治疗iTTP患者的潜在感染风险和其他并发症存在担忧，这可能限制了其更广泛的使用，但随着越来越多的报告确认了其有效性和安全性，利妥昔单抗的使用逐渐普及，且经受住了时间的考验。尽管没有随机对照试验，越来越多的数据表明，利妥昔单抗作为初始治疗的一部分，至少能够延迟iTTP复发，甚至可能完全预防复发。
除了在急性iTTP中初步使用利妥昔单抗外，研究人员逐渐认识到，处于缓解期且ADAMTS13活性严重缺乏的患者复发风险增加。研究表明，年轻患者中复发风险最高，在测量后的3个月内，严重ADAMTS13缺乏患者的复发风险为30%至40%。这种将复发风险与ADAMTS13活性联系起来的认识促使研究人员预防性地使用免疫抑制疗法以提高ADAMTS13活性并预防复发。在这种情况下，利妥昔单抗因其易用性、有效性和较少的副作用逐渐取代了其他药物（如环孢素和吗替麦考酚酯），成为预防复发的首选药物。来自英国TTP登记处和法国TMA登记处的数据一致表明，利妥昔单抗能够提高ADAMTS13活性并预防临床复发，因此预防性使用利妥昔单抗已成为常规治疗。尽管利妥昔单抗表现出显著效果，但有数据显示其治疗效果可能存在种族差异。接受利妥昔单抗治疗的黑人患者在初次诊断时的无复发生存期比白人患者短；同样，复发性iTTP患者中，黑人患者的无复发生存期改善不如白人患者。然而，导致这种差异的原因目前尚不清楚。
尽管脾切除术是早期TTP治疗尝试之一，早于血浆疗法，但有数据表明脾切除术在预防iTTP复发方面具有一定的有效性。Kappers-Klunne等人进行的回顾性研究探讨了脾切除术在治疗难治性iTTP和慢性复发性iTTP中的作用。研究表明，在慢性复发性患者中，脾切除术将复发率从每年每位患者0.74次降低至0.10次，随访时间长达10年。尽管这些数据是回顾性的，但它们支持了对于那些对预防性免疫抑制治疗无效或不能耐受的患者，脾切除术是一种合理的选择。值得注意的是，首位确诊为具有抗ADAMTS13免疫球蛋白G抗体的iTTP患者最终接受了脾切除术，并自此临床缓解超过20年。
尽管脾切除术在iTTP中的应用可能引发激烈的讨论，甚至作者之间意见不一，但作为一种免疫调节手段，脾切除术在iTTP中的作用值得进一步研究，因为它可能成为一种更具成本效益且广泛适用的免疫调节方式，以预防iTTP患者的复发。
TTP中的靶向治疗
Caplacizumab是一种靶向VWF A1结构域的纳米抗体，通过阻断VWF与血小板的相互作用，于2018年成为首个获得监管批准用于治疗iTTP的疗法。然而，首项针对iTTP患者的抗VWF药物研究使用的是ARC1779，这是一种同样靶向VWF A1结构域的适配体，能够阻断VWF与血小板的相互作用。ARC1779最初被视为急性心脏综合征的治疗药物，并通过持续静脉输注给药。在iTTP中的初步研究中，仅招募了9名患者，随后因财务问题研究停止。尽管该研究证明了VWF抑制剂在iTTP中的安全性和概念验证，但部分研究者担心在重度血小板减少患者中使用抗VWF疗法可能导致出血并发症，从而减缓了研究的招募进度。
借鉴ARC1779研究的经验，ALX-0081（后称caplacizumab，由比利时Ghent的Ablynx公司开发）的开发进一步推进。该药物的开发受益于ARC1779研究的安全数据，并且其便捷的皮下注射方式可与血浆置换联合使用。然而，因担忧ALX-0081在血小板减少患者中可能引发出血风险，二期Titan研究的招募速度仍然较慢，限制了参与中心的数量，最终导致研究提前终止。尽管如此，Titan研究显示，caplacizumab组相较于安慰剂组的临床反应显著（血小板计数正常化时间为3.0天对比4.9天，病情加重率为8%对比28%），安全性数据也令人鼓舞，这增强了研究者对该靶向治疗iTTP方法的信心。随后的三期Hercules研究在17个月内招募了145名患者，而之前的Titan研究用了39个月仅招募了75名患者。这些研究促使caplacizumab成为首个获得监管批准用于治疗急性iTTP的药物。Caplacizumab在阻止iTTP加重方面表现出色，且“现实世界”试验显示其对急性死亡率的影响，使其使用量逐渐增加，尽管其成本效益仍存在争议。
目前，结合血浆置换、免疫抑制和caplacizumab的治疗方案，已显著提高了iTTP患者的反应率和降低病情加重率，然而，诊断延误可能仍是进一步提高生存率的主要限制因素。
TTP的长期发病率和死亡率
尽管过去40多年来iTTP的诊断和治疗取得了显著进展，但近年来对TTP（包括iTTP和cTTP）作为一种伴有慢性后遗症的慢性疾病的认识，可能是最重要的范式转变。过去认为TTP是一种急性疾病，通过治疗可以痊愈，但现在我们了解到，长期的血管及其他并发症显著增加了先前诊断为iTTP患者的总体死亡风险。
对急性iTTP发作后患者恢复情况的最早研究源于1996年俄克拉荷马TTP登记处首次召开的患者组会议。在这些每年举行三次的会议中，患者们意外地报告，尽管他们已临床缓解，但仍未恢复到发病前的功能水平。患者自述的问题包括认知能力下降和耐力不足。自从首次认识到iTTP患者的生存问题以来，多个研究小组陆续报告，缓解期的iTTP患者中情绪障碍、焦虑、创伤后应激障碍以及心血管并发症的发病率显著增加。
心血管疾病已被公认为TTP幸存者的主要死亡原因，但缓解期TTP患者中这些事件的发生率和累计患病率尚未明确。Brodsky等人最近报道了两大iTTP队列中缓解期主要不良心血管事件（MACE，非致命或致命性心肌梗死、中风和心脏血运重建）的发生率。在这项研究中，28.6%的患者在中位随访7.6年期间经历了MACE事件，其中18.2%为脑血管意外，6.6%为非致命性心肌梗死，4.9%接受了心脏血运重建。与美国普通人群相比，这些事件在男性和女性中均发生得更早。尽管ADAMTS13活性降低与缓解期iTTP患者脑血管意外的发生风险增加有关，但在该研究中，ADAMTS13活性与MACE的发生并无显著关联。
与iTTP患者类似，cTTP患者也面临心血管疾病的风险。这些事件可能与急性或亚急性TMA发作有关，但cTTP患者同样面临长期心血管并发症的风险，这种风险可能通过ADAMTS13替代疗法得以降低。iTTP和cTTP患者中导致这些心血管并发症的机制可能具有共同点，但也有可能这些长期并发症在发病机制上存在差异。当前正在进行的研究旨在更好地阐明损伤机制、风险因素以及所需的“保护性”ADAMTS13蛋白酶活性水平，这对于确定最佳筛查和管理策略至关重要。
TTP国际工作组（IWG）
首次尝试规范临床定义的工作由俄克拉荷马和瑞士研究小组于2003年提出。随着临床试验的增多，尤其在“反应、缓解、病情加重和复发”这些术语上，统一的临床定义显得尤为必要。其中，“病情加重”指的是先前TTP发作的延续，而“复发”则表示新的、独立的TTP发作。在Marie Scully的领导下，国际工作组（IWG）成立，作为来自世界各地的研究人员自发组织的合作，旨在就TTP的标准化定义达成共识。经过多次国际会议讨论和手稿修订，IWG的首个共识定义于2017年发布。2021年，发布了更新版本，对病情加重、复发和缓解的定义进行了调整，以适应新的抗VWF疗法的出现。同时，考虑到预防性使用利妥昔单抗疗法防止临床复发的进展，ADAMTS13缓解和复发的定义也得到了修订。
通过IWG的全球合作，这一团队促成了多个国际前瞻性治疗试验和合作研究项目的开展，包括“Caplacizumab 500+”项目。该项目由众多国际同行发起，旨在收集caplacizumab在iTTP中的实际疗效和安全性证据。尽管caplacizumab是首个获得FDA和EMA批准，与血浆置换和免疫抑制疗法联合用于治疗TTP的药物，但其安全性和疗效仍然存在争议。该研究的结果在2023年公布在ASH会议上，进一步证实了caplacizumab的疗效、安全性及其对治疗效果的改善。最值得注意的是，该研究在不到12个月的时间内完成，收集、分析并报告了来自超过1000名患者的数据，且没有任何资金或监管支持，包括caplacizumab制造商的支持。毫无疑问，IWG建立的合作关系使这一项目及未来的研究成为可能。
TTP研究的未来
基础和临床研究中的显著进展，除了依赖过去20年中的技术和科学突破外，还得益于紧密的合作关系。该文章的作者及众多合作者在该领域的工作已持续了长达50年，他们为这一紧密合作的团队建立了富有成效的工作关系。在过去10年里，来自全球的TTP研究人员积极参与了国际工作组（IWG）的会议，这些会议在国际科学会议上举行，旨在制定共识定义，并定期举行国际TMA研讨会。这些会议对于开放分享想法、讨论该领域的重要议题具有关键意义。
展望未来，显然还有许多未解的问题等待解决，这也是未来100年研究者们面临的挑战。首当其冲的是血浆置换的作用，以及它是否是急性iTTP治疗中的必要手段。目前有两项正在进行的研究正在使用caplacizumab（NCT05468320）和rADAMTS13（NCT05714969），最初不进行血浆置换，旨在确定是否可以安全地省略血浆置换来治疗急性iTTP。其他亟待解决的问题还包括但不限于：血浆治疗在急性iTTP中的适当作用（如有）；急性和预防性治疗iTTP的最有效免疫抑制方案；除了临床因素外，新型生物标志物（如ADAMTS13的开放与闭合构象、VWF多聚体比率）在预测复发中的潜在作用；TTP长期后遗症的发生率和病理生理机制；N-糖基修饰的ADAMTS13在预防病原性自身抗体结合中的潜在作用；ADAMTS13特别容易受到自身免疫识别的原因；以及在cTTP和iTTP患者中，为防止急性和慢性后遗症，ADAMTS13活性的最适目标。
原文链接：
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2023022277/516832/Thrombotic-Thrombocytopenic-Purpura-100-Years-of
Cataland SR, Coppo P, Scully M, Lämmle B. Thrombotic thrombocytopenic purpura: 100 years of research on Moschcowitz syndrome. Blood. 2024 Sep 12;144(11):1143-1152. doi: 10.1182/blood.2023022277. PMID: 38958481.
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