本文转载自：临沂血液
IVIG概述
1.1 IVIG的作用机制
1.2 不良反应
2 血液系统疾病临床应用
2.1 免疫调节及抗炎作用
2.1.1 免疫性血小板减少症（ITP） 最早发现大剂量IVIG在治疗原发ITP有确切疗效，ITP是一种自身免疫性疾病，其主要是由于患者对自身血小板抗原免疫失耐受，通过体液免疫和细胞免疫使血小板遭到自身免疫系统的过度破坏，血小板生成受到抑制，导致外周血中血小板计数减少。国内外治疗指南均提到一线首选糖皮质激素和IVIG治疗ITP。ITP是第一个使用IVIG治疗的自身免疫性疾病，疗效同类固醇激素。在活动性出血情况下，IVIG可诱导血小板计数快速回升，迅速止血，1～3d开始反应，高峰持续2～7d。美国血液学会指南小组建议以单剂量IVIG 0.8～1g/kg或短程糖皮质激素作为ITP的一线治疗方案，为了迅速提升血小板水平，两者可联用。
共识1：对需要治疗的急性ITP成人患者，推荐一线治疗方案为单剂量IVIG0.8～1.0g/kg或常规剂量0.4g/（kg·d）×（3～5）d；对于出血患者紧急治疗，推荐糖皮质激素联合IVIG 1g/（kg·d）×2d（Ⅰ级推荐）。
2.1.2 噬血细胞综合征（HPS） HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种原发性或继发性免疫功能异常引起的过度炎症反应综合征，主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子，引起的一系列炎症反应。根据病因不同，HPS可分为原发性和继发性，继发性HPS原因多见于感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病，临床表现以持续性发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征，HLH-1994方案适合于各种类型HPS的一线诱导治疗，诱导治疗包括依托泊苷和地塞米松。应用IVIG可通过多种炎症机制抑制巨噬细胞的活性和减轻组织细胞的损伤，目前认为可作为HPS的辅助治疗，尤其是感染相关的HPS早期，部分患者对IVIG单药反应良好，采用IVIG治疗可避免相关药物的不良反应，治疗指南均提到HPS患者感染支持治疗原则和造血干细胞移植标准相似来补充IVIG。
共识2：对于HPS合并感染支持治疗或者中性粒细胞减少预防感染可每周补充 IVIG 0.4g/kg（Ⅰ级推荐）。
2.1.3 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） TTP是一种严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、中枢神经系统等）为特征。TTP的发病机制主要与血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏、血管内皮细胞血管性血友病因子（VWF）异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等因素有关，导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍，引起临床症状，TTP五联征即血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、中枢神经系统症状、发热以及肾脏损害，多数TTP患者起病急骤，病情凶险，如不治疗，死亡率高达90%。大剂量IVIG可以通过抑制血小板聚集及脾脏对血小板和红细胞的破坏作用，从而对部分血浆置换无效患者发挥作用。
共识3：复发难治性及多次复发TTP患者推荐大剂量IVIG治疗，IVIG 1.0g/（kg·d）×2d或常规剂量0.4g/（kg·d）×5d，必要时可重复给药，治疗效果不及血浆置换（Ⅱ级推荐）。
2.1.4 获得性血友病A（AHA） AHA是指由于体内产生抑制因子Ⅷ（FⅧ）的特异性自身抗体导致FⅧ活性（FⅧ：C）降低的获得性出血性疾病。AHA虽然常有危及生命的严重出血，诊断正确、治疗及时可达到有效的止血效果，治疗原则包括去除诱因及治疗原发病、及时治疗及预防出血和尽早开始免疫抑制治疗以清除FⅧ抑制物，治疗方案的确定取决于出血的严重程度和抗体特性。
共识4：对于免疫抑制方案无反应的AHA患者，推荐给予IVIG 1.0g/（kg·d）×2d 或0.4g/（kg·d）×5d。IVIG在AHA中疗效不佳，因此不推荐以清除抗体为目的使用IVIG（Ⅱ级推荐）。
2.1.5 自身免疫性溶血性贫血（AIHA） AIHA系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身抗体的产生涉及免疫系统的多个环节，如内源性红细胞和外源性/环境抗原的交叉反应，感染、恶性肿瘤等后天因素，自身抗原结构改变抗原呈递失调从而产生自身抗体，B细胞和T细胞功能障碍等。AIHA根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度可分为温抗体型和冷抗体型，IgG介导的温抗体型最常见，AIHA一线治疗包括糖皮质激素或糖皮质激素联合利妥昔单抗，糖皮质激素治疗无效、复发、不耐受和依赖的患者都可以进行二线治疗，首选方案是利妥昔单抗，三线治疗有脾切除和环孢素A、西罗莫司、硫唑嘌呤等免疫抑制剂。在普通变异型免疫缺陷病相关温抗体型继发性AIHA，患者应用糖皮质激素、免疫抑制剂或利妥昔单抗后容易发生严重感染，甚至危及生命，治疗过程中推荐给予IVIG以升高免疫球蛋白水平。
共识5：大剂量IVIG可用于危及生命的溶血或其他治疗无效的溶血，推荐仅在严重或快速溶血时，给予大剂量激素联合IVIG 1.0g/（kg·d）×2d或0.4g/（kg·d）×5d 挽救治疗（Ⅰ级推荐）。
2.1.6 移植物抗宿主病（GVHD） 在移植相关的死亡病例中，50%以上直接或间接与GVHD相关，需要寻找有效的GVHD防治方法。GVHD往往与移植后患者免疫功能重建延迟密切相关，促进免疫重建的形成是解决异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后并发症的根本途径。诱导免疫耐受是指移植后受体在不需要免疫抑制剂的情况下，对感染有抵抗力又不会出现排斥反应，移植物能长期保持稳定功能。近年的研究热点提到肠道菌群在机体抗肿瘤免疫反应的作用（包括在化疗和allo-HSCT中的作用）已受到越来越多的关注。肠腔共生的微生物即肠道菌群在GVHD的病理生理过程中发挥重要作用，肠道菌群变化可能决定了GVHD的严重程度，移植改变了肠道菌群的组成从而发生菌群失调，肠道微生物易穿透受损的肠黏膜，引起异常免疫反应，活化了T淋巴细胞，促进炎症介质释放，造成胃肠黏膜屏障受损，从而损伤胃肠道等靶器官。
共识6：推荐在配型不合allo-HSCT时，针对GVHD高危人群，移植前－7d至移植后＋90d每周给予IVIG 0.5g/kg，移植后第90日至移植后1年每月给予IVIG 0.5g/kg（Ⅱ级推荐）。
2.2 免疫替代和抗感染
2.2.1 嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T） CAR-T是通过基因工程将针对肿瘤抗原的单链可变区与共刺激分子的基因片段整合至T细胞基因组并在T细胞上表达，特异识别肿瘤抗原并启动下游信号通路，使CAR-T细胞增殖、活化，发挥靶向肿瘤杀伤效应，CAR-T用于难治/复发急性B淋巴细胞白血病的常见靶点为 CD19和CD22。CAR-T细胞产品在治疗复发难治B细胞肿瘤中取得了较好的疗效，主要靶点为CD19，适应证主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等。CAR-T治疗复发难治性多发性骨髓瘤以B细胞成熟抗原（BCMA）为首个靶点，CS1、GPRC5D、CD38、CD138等许多其他靶点也已进入临床试验。回输CAR-T前的预处理化疗方案会引起淋巴细胞衰竭，CAR-T回输后靶向杀伤肿瘤细胞的同时，也会破坏正常B淋巴细胞，导致B淋巴细胞免疫功能缺陷和低丙种球蛋白血症（HG），以上及其他因素引起CAR-T治疗后感染风险明显增加，多数接受CAR-T治疗的患者都有不同程度的HG或B淋巴细胞缺陷。多发性骨髓瘤患者接受BCMA CAR-T治疗后，76%的患者出现了HG，增加了感染风险。国内专家共识认为预防性静脉注射丙种球蛋白是接受CAR-T治疗的患者的常规辅助治疗，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议接受CAR-T的患者需要定期注射丙种球蛋白。欧洲血液和骨髓移植学会及美国血液和骨髓移植学会建议CAR-T治疗后的IVIG替代治疗遵循X-连锁无丙种球蛋白血症原则。
共识7：CAR-T治疗后定期复查B淋巴细胞数量和免疫球蛋白水平，每月至少一次IVIG输注，每次0.4g/kg，直到免疫球蛋白和B淋巴细胞恢复到正常范围或CAR-T治疗后6个月（Ⅰ级推荐）。
共识8：CAR-T治疗后血清IgG＜4g/L且严重或反复感染的患者，应继续每月至少一次IVIG输注，每次0.4g/kg，直到危险因素消除；若血清IgG 4～6g/L，治疗后仍存在严重或反复感染，同样需要每月至少一次IVIG输注，每次 0.4g/kg；对于血清IgG＞6g/L，且并发感染者， 建议进一步评估各型免疫球蛋白水平（IgG、IgA及IgM）和B淋巴细胞数量（Ⅰ级推荐）。
2.2.2 急性白血病化疗（AL） 强化疗是 AL 患者缓解病情和延长生存时间的主要手段，随着化疗方案的不断改进以及化疗强度的提高，AL 预后已有显著改善，但受到化疗后粒细胞严重缺乏、免疫抑制剂和糖皮质激素的使用等各种因素影响，患者极易发生感染，从而影响治疗效果，加重经济负担，严重时还会威胁患者的生命安全。因此，AL化疗后预防及积极控制感染的发生是极为重要的。尽管在接受化疗的AL患者中发现B淋巴细胞受损、免疫球蛋白水平降低，但输注IVIG尚未被广泛系统地用于AL患者的相关感染预防或治疗，可能是多数感染归因于疾病和/或化疗相关的中性粒细胞减少，对获得缓解和完成治疗的患者，免疫功能缺陷可能在完成治疗后还会持续 6～12个月。AL化疗后出现中性粒细胞减少时，中性粒细胞介导的炎症反应不明显，严重中性粒细胞减少最常发生在造血干细胞移植、AL初次诱导化疗、大剂量化疗巩固阶段，必须及早识别中性粒细胞减少性发热并及时开始经验性全身性抗微生物药物治疗，以避免脓毒症综合征及死亡，在抗感染治疗的同时输注IVIG十分重要。
共识9：建议对AL患者输注IVIG的益处和风险进行个体化评估，在权衡与治疗相关的风险和成本后，建议每月至少一次IVIG输注，每次0.4g/kg，目标血清IgG 4～6g/L；有突破性感染时，目标血清IgG＞6～8g/L，同时应监测血清IgG水平、特异性抗体滴度和感染情况，以指导IVIG治疗周期（Ⅱ级推荐）。
此外，AL强化疗也会造成严重的骨髓抑制，化疗后需要反复输血治疗，反复输血易合并输血不良反应，还有部分患者反复输注血小板可发生血小板无效输注，其主要原因是同种免疫反应， 与抗人类白细胞抗原的特异性抗体有关，AL还会引起患者ABO血型抗原减弱，影响到临床配血，增加因血型不合而发生溶血反应的风险，严重时甚至导致患者死亡。应用IVIG可以封闭单核-巨噬细胞的Fc受体，使自身抗体介导的组织细胞的破坏减少，减少输血不良反应，提高输血治疗的安全性。
共识10：针对反复输注血小板无效、输血不良反应明显的AL患者，可推荐输血前使IVIG，每次0.2～0.4g/kg（Ⅱ级推荐）。
2.2.3 多发性骨髓瘤（MM）治疗 由于疾病、治疗和宿主相关因素的累积效应，感染因素仍是MM患者发病和死亡的主要原因，疾病相关的浆细胞异常、抗肿瘤治疗的影响、发病年龄大和疾病相关并发症（如肾衰竭）等因素，都会导致MM患者的感染易感性增加，因此在MM治疗过程中预防感染至关重要，最佳预防策略包括抗菌药物预防、感染控制措施以及IVIG输注。NCCN指南提到MM患者感染风险与以下治疗增加有关：自体造血干细胞移植、双特异性抗体、CAR-T治疗、细胞毒类化疗药、蛋白酶体抑制剂、CD38单抗、糖皮质激素等，另外HG是MM化疗的一种靶外肿瘤毒性，是感染风险增加的重要驱动因素。每月输注IVIG 0.4～0.6g/kg，持续6～12个月可使MM患者获益，需根据患者情况调整剂量和时间，充分预防感染。输注IVIG还要注意两点：①沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等免疫调节剂治疗会增加血栓形成风险，输注IVIG会进一步增加血栓风险；②部分MM患者会出现肾功能不全，输注IVIG可能会进一步增加肾损伤的风险，目前大多数IVIG产品去除蔗糖（以前用作稳定剂），可以降低IVIG肾损伤风险。
共识11：对于血清IgG≤4g/L且严重或反复感染的MM患者，建议每月至少一次IVIG输注，每次IVIG 0.4g/kg；对于CAR-T治疗后的MM患者，建议每月至少一次IVIG输注，每次IVIG 0.4g/kg，直至CAR-T治疗结束后1年（Ⅱ级推荐）。
2.2.4 非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗 NHL是最常见的淋巴系统恶性肿瘤，可以分为 B细胞型和T细胞型，B细胞型NHL占60%～70%，化疗能有效治疗NHL，但化疗不仅会导致骨髓抑制，还具有免疫抑制作用，CD20单抗是B细胞淋巴瘤治疗的重大突破，使得淋巴瘤进入免疫治疗时代，显著提高了淋巴瘤患者的疗效，但 CD20单抗联合化疗导致患者的免疫功能进一步降低，容易引发多种感染，如带状疱疹、肺部感染等，极不利于疾病的治愈，CD20单抗同时杀灭异常和正常的Ｂ淋巴细胞，使得外周血Ｂ淋巴细胞数量下降、抗体产生减少，最终导致体液免疫缺陷，增加NHL患者发生感染的风险。使用靶向药物（如布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂）、免疫调节剂（如来那度胺）、免疫检查点抑制剂等药物也会增加感染发生率。英国血液学标准委员会指南认为NHL患者治疗期间定期输注IVIG可减少感染发生，NCCN指南建议接受CD20单抗和CAR-T治疗的NHL患者需要定期输注IVIG。
共识12：NHL患者治疗期间需要定期输注IVIG以增强免疫力、预防感染，尤其IgG≤4g/L或复发性感染、严重感染的NHL患者，每3～4周输注一次IVIG，每次0.4g/kg（Ⅱ级推荐）。
2.2.5 造血干细胞移植（HSCT）中的应用 HSCT尤其是allo-HSCT，目前仍是许多良、恶性血液系统疾病的唯一治愈手段，同时移植后的感染、GVHD、血栓性微血管病、肝窦隙阻塞综合征（SOS）等并发症与移植相关死亡率密切相关，这些并发症影响着移植工作的开展。人免疫球蛋白具有协同抗感染、调节免疫等功能，常被用于移植后控制感染及GVHD等并发症，HSCT后应用IVIG可有效预防如巨细胞病毒（CMV）感染、GVHD、细菌感染等，美国FDA批准将IVIG作为年龄≥20 岁的HSCT患者的预防用药，以降低肺炎等感染并发症的发生率。
① 移植后CMV感染中应用：CMV感染是导致异基因造血干细胞移植患者感染和预后不良的主要原因之一，CMV可导致CMV感染、急慢性GVHD、机会感染、骨髓抑制等多种严重不良事件，影响HSCT患者的预后。CMV感染的发生率为10%～40%，CMV肺炎是最主要的类型，病死率高达70%，由于预防和抢先治疗的广泛应用，CMV感染发生率已降至10%以下，病死率20%～60%。移植后100 d内CMV再激活伴随着移植相关死亡率的增加，抢先应用抗病毒药物以及使用CMV阴性或去白细胞的血液制品大大降低了移植后CMV感染的发生率。早期研究显示预防性应用IVIG使CMV感染率、非CMV感染间质性肺炎死亡率有所降低。
共识13：推荐在allo-HSCT中具有CMV高危激活因素的患者中可预防性使用 IVIG，每周输注1～2次IVIG，5～10g/次，至移植后＋100 d（Ⅱ级推荐）。
② 移植后细菌感染中应用：HSCT患者进行了清髓性化疗，经过超强度的预处理放化疗后，患者机体处于骨髓空巢期，免疫功能重建过程较长，中性粒细胞重度缺乏时间亦较长，加上长时间使用激素等免疫抑制剂，细菌、真菌、病毒等各种感染发生率较高。对于移植过程中是否需要输注IVIG来预防细菌感染，美国血液与骨髓移植学会相关指南一致建议不要常规预防性使用IVIG针对移植后面临的细菌感染。然而当患者合并有严重HG（血清IgG＜4g/L）时，建议在移植前预处理化疗开始到移植后100 d内接受预防性IVIG输注，维持血清IgG＞4g/L。
共识14：推荐对于血清IgG＜4g/L的患者移植前－7d至移植后＋90d每周给予IVIG0.5g/kg，移植后第90日至移植后1年每月给予IVIG 0.5g/kg，以预防严重细菌感染，每2周监测一次血清IgG浓度，根据血清IgG水平及感染情况进行个体化治疗（Ⅱ级推荐）。
2.2.6 HG HG是一种免疫系统疾病，定义是血清IgG＜7g/L，因血液中没有产生足够的丙种球蛋白，导致抗体计数降低，增加感染风险，HG可以是原发性或继发性起源的，HG可能由多种基础原发性/先天性固有免疫系统缺陷或继发性免疫缺陷状态（如血液系统恶性肿瘤、蛋白丢失性疾病等）引起，原发性体液免疫缺陷最常见为X-连锁无丙种球蛋白血症和常见可变性免疫缺陷。HG最常见的临床特征是反复细菌性感染、吸收不良综合征、脂肪泻、蛋白质丢失性肠病等，易并发多种自身免疫性疾病如AIHA、ITP、皮肌炎等，并发恶性肿瘤的概率也较高。
共识15：HG患者采用IVIG替代治疗，预防感染，每次0.4g/kg，推荐每3周一次，持续4～6个月（Ⅱ级推荐）。
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