近年来，以CAR-T为代表的细胞治疗已经成为难治复发血液肿瘤的新型治疗手段，并取得了良好的临床疗效，被认为是最有潜力攻克癌症的治疗手段之一。国内外多款CAR-T产品的批准上市和大量临床研究的开展反映了CAR-T细胞治疗产业的巨大发展前景和转化价值。但CAR-T疗法在临床治疗中仍存在一些不足，如体内续存不能精准控制、细胞耗竭导致杀伤效能有限、续存能力差、复发率高以及严重并发症等问题，均会影响最终疗效。因此，如何提高CAR-T细胞可控性、增强治疗安全性，一直是细胞治疗升级优化的难点与热点。
近日，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦教授、刘越研究员团队在《Journal of Hematology & Oncology》（IF 29.9/Q1）期刊上发表论著“Engineering a controllable and reversible switch for CAR-based cellular immunotherapies via a genetic code expansion system”，为CAR-T细胞添加开关，提升其在体内的可控性和安全性。
该研究首次将遗传密码子扩增系统与CAR-T细胞疗法与遗传密码子扩增系统巧妙相结合，在CAR蛋白中引入终止密码子，结合识别终止密码子的氨酰tRNA合成酶（PylRS）和正交的tRNACUA，通过外源添加非天然氨基酸小分子（BOCK）实现对CAR蛋白表达与CAR-T细胞杀伤功能的调控。这种特制的CAR-T/CAR-NK细胞可以做到：BOCK存在时，CAR“开启”，CAR-T细胞发挥杀伤功能；BOCK去除时，CAR“关闭”，CAR-T细胞处于静息状态，“潜伏”在患者体内。与传统CAR-T细胞相比，该系统借助BOCK实现CAR-T在体内功能的“开启”与“关闭”，灵活可逆，为增强CAR-T疗法安全性与可控性提供新的思路。
此外，在CAR-T细胞体外制备阶段，因BOCK缺乏诱导的CAR蛋白关闭能够降低CAR本底信号，抑制了CAR-T细胞的耗竭，具有增强CAR-T细胞体内续存的潜能。
该研究同时证明，此开关系统也可与NK细胞相结合，应用于CAR-NK细胞疗法的调控，证实该系统的通用性和普适性。相比于此前有关CAR-T细胞调控的研究，基于遗传密码子扩增系统的CAR装置具有较高的灵敏性，浓度依赖性和可逆性，是一个理想的CAR-T“开关”。但其也存在一定的局限性，如遗传密码子扩增系统翻译效率有限和非天然氨基酸的生物可及性与安全性等，这也为后续的研究指明了进一步优化改进的方向。本研究的第一作者为刘越、安玲娜、王筱淇，通讯作者为张曦教授、文钦教授、张诚教授。
陆军军医大学第二附属医院新桥医院血液病医学中心 研究员
致力于CAR-T细胞免疫疗法的改造与优化相关研究
在J Hematol Oncol、Biomark Res、J Immunother Cancer、J Hazard Mater、Int J Biol Macromol等杂志以第一作者（共同）发表学术论文10篇，主持国家级、省部级课题3项。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 研究实习员
主要研究方向为T细胞代谢与功能调控
在J Hematol Oncol、Blood Science、Biomarker Res、Front Immunol杂志以共同第一作者发表学术论文4篇。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 副主任医师
从事造血干细胞移植并发症的相关机制研究，在J Clin Invest.（2020、2023）J Hematol Oncol.、Haematologica、Leukemia、 Acta Biomater. 、Cancer Letters、 Chin Med J (Engl). 等杂志发表学术论文10余篇，影响因子＞10分 5篇，参编专著1部；重庆市医师协会血液科医师分会委员，重庆市中西医结合学会血液肿瘤专委会委员，Blood&Genomics Associate Editor。
主持国家自然科学基金、省部级及校级课题3项，作为课题骨干参与国家级省部级重点项目4项，执笔共识1部，参编行业指南3项，主持临床新技术新业务1项，陆军军医大学“红医苗圃”，国防科技三等功，“四有”优秀文职人员，重庆市科技进步一等奖完成人之一。
医学博士，美国南加州大学博士后
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 副教授，副主任医师，硕士研究生导师
血液病医学中心主任助理、白血病科副主任
陆军科技英才
中华医学会红细胞学组委员
中国医药教育协会白血病分会常委
海峡两岸医药卫生交流协会血液学分会委员
重庆医学会血液学分会青委学组组长
主要从事白血病、MDS/MPN的临床管理及基础研究。主持省部级课题3项，校/院级课题2项，承担国家干细胞重大专项子课题1项、国家重点研发计划1项。
参编学术专著2部，以第一作者/通讯作者发表学术论文20余篇(最高IF28.5)。获中华科学技术进步一等奖1项，重庆市科技进步一等奖1项。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 副主任
白血病科 主任
主任医师 教授 博士研究生导师
重庆英才—创新领军人才、重庆市学术技术带头人、全国抗击新冠疫情先进个人、重庆金口碑医生、学校首届医疗红医名师、优秀研究生导师、新桥医院名医 ， 军队优秀人才岗位津贴
中华医学会血液学专委会第11届感染学组委员、重庆市中西医结合细胞治疗专委会副主任委员、重庆市中西医结合学会血液学专委会副主任委员、重庆市医学会血液学分会委员及白血病组组长、重庆市医师协会血液学分会常委、重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家、重庆市血液内科医疗质量控制中心副组长兼秘书
主要从事白血病与细胞免疫治疗的基础与临床研究。主持军队重大课题分课题、国自然面上、重庆市科卫重大等10余项课题，以第一或通讯作者在Blood、leukemia、JHO等发表SCI论文60余篇，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、重庆市科技进步一等奖3项、二等奖1项，重庆市卫健委优秀成果奖，获军队医疗成果二等奖3项，中国抗癌协会科技奖三等奖1项，校教学成果三等奖1项。获计算机软件著作权、国家发明和实用新型专利共23项，副主编《医话血液》获全国优秀科普作品。<Blood>中文版细胞与免疫治疗编委，<Biomaterial>、<CMJ>等编委及审稿专家。
陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心（军队临床重点专科）主任
主任医师、教授，博士（后）导师、长江学者特聘教授
主要从事“造血干细胞移植”的临床与基础研究，主持国家干细胞重点研发专项、国家自然科学基金重点类项目、军队课题重点项目、重庆市冲刺项目、重大课题等52项；在JCO、JHO、JAMA Oncology、Blood、Lancet Haematology 、JCI、Leukemia等杂志发表SCI论文144篇，主编专著3部，副主编3部；执笔行业指南12项，参编50项；第一完成人获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技一等奖1项、重庆市科技进步一等奖3项、二等奖1项、军队医疗/科技成果二等奖3项、中国抗癌协会科技奖三等奖1项、重庆市高等院校优秀教育科研成果三等奖1项，获批国家发明专利68项。
目前担任中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞移植学组副组长、中国医师协会血液科医师分会常务委员、中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员、中国血液病专科联盟副理事长 、中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员 、Blood & Genomics 杂志主编；The Lancet，JHO，Nat Cell Biol， Leukemia，The Lancet Haematology ，Science Bulletin、CMJ、中华血液学杂志等杂志编委和审稿专家。
