吕建林说结石（53）：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症(HPRTd)

临床特征。

HPRT1疾病是由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGprt) 缺乏引起的，通常与尿酸过量产生（高尿酸血症、肾结石和/或痛风性关节炎）以及不同程度的神经系统和/或行为问题相关。历史上， HPRT1疾病谱中确定了三种表型：最严重的 Lesch-Nyhan 病 (LND)，伴有类似严重脑瘫、智力障碍和自残行为的运动功能障碍；HPRT1相关神经功能障碍 (HND) 处于中等范围，与 LND 相似但严重的神经功能障碍较少，并且没有自残行为；和HPRT1在温和的末端相关的高尿酸血症（HRH），没有明显的神经系统缺陷。现在已经认识到，这些神经行为的表型沿着从严重到轻度的连续体聚集。

诊断/测试。

HPRT1疾病的诊断是在具有暗示性的临床和实验室发现的男性概率中建立的，并且在通过分子基因测试和/或低HGPRT酶活性鉴定的HPRT1中的Hemizygous 致病变异中确定了在生物化学测试中鉴定出来的。

管理。

对症治疗：高尿酸血症最常用的治疗方法是黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇，以降低肾病、痛风性关节炎和痛风石的风险。非布索坦可用于别嘌呤醇过敏的情况。可能需要多学科专家来管理神经系统表现。根据需要，可能需要医学遗传学、神经病学、行为管理、发育儿科、物理医学和康复、物理治疗、职业治疗、言语病理学、牙科和肾病学方面的专家。

监测：HPRT1疾病没有临床进展；然而，监测对于所有HPRT1疾病都很重要。虽然尿酸过量产生不会随着时间的推移而恶化，但长期尿酸过量产生（尤其是如果控制不当）可能会导致肾脏和/或关节累积病理。同样，随着时间的推移，预计不会出现新的或恶化的神经系统问题；然而，神经系统问题的一些演变发生在生命的最初几年，这反映了神经系统对静电损伤的反应的发育。

需要避免的药物/情况：丙磺舒和其他增加泌尿系统尿酸沉淀风险并可能导致急性肾功能衰竭的药物；某些化疗药物，例如甲氨蝶呤，可阻止嘌呤的合成或使用；相对脱水的时期，因为它们会增加肾结石或尿酸盐肾病的风险。

对有风险的亲属进行评估：有必要在出生后立即澄清有HPRT1疾病风险的男性的状况，以便尽早识别那些可以从立即开始使用黄嘌呤氧化酶抑制剂和预测未来需求中受益的人。

遗传咨询。

HPRT1疾病是 X 连锁的。男性先证者同胞的风险取决于母亲的遗传状况。如果先证者的母亲有HPRT1变异，则每次怀孕时传播该变异的几率为50%：遗传致病性HPRT1变异的男性将受到影响。遗传致病变异的女性将是杂合子，并且临床上几乎总是正常的。如果先证者代表单发病例（即，家庭中仅出现一次）并且先证者是否具有已知的HPRT1由于母亲的白细胞 DNA 中无法检测到这种变异，因此同胞的风险较低，但高于一般人群，因为母亲存在嵌合体的可能性。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出HPRT1致病性变异，就可以对女性进行杂合子检测以及产前/植入前基因检测。

基因审查范围

• 1.

• 有关同义词和过时的名称，请参阅命名法。

诊断

提示性发现

HPRT1疾病与低黄嘌呤 - 瓜氨酸磷酸蛋白酶基转移酶（HGPRT）的缺乏有关，应怀疑具有以下临床和支持性实验室发现的男性。

临床发现

表1。

HPRT1疾病：表型的临床发现

• 
  

• id =智力残疾；na =不适用；ndd =神经发育延迟

支持性（但不是诊断）实验室发现

• 高尿酸血症常常很明显。成人血清尿酸浓度大于 8 mg/dL 定义为高尿酸血症；然而，正常上限因年龄而异，儿童的正常上限较低。

• 尿酸：肌酐比值是根据点尿中尿酸和肌酐的浓度计算得出的，可提供尿酸过量产生的可靠测量方法。尿酸盐：肌酐比率大于 2 是所有HPRT1疾病的特征。

• 尿酸肾结石或尿液中存在尿酸晶体。

注意：没有已知的家族史并不排除HPRT1疾病的诊断。

建立诊断

男性[_^strong:41b6f9bb!][_^a:820ba87f!]先证者。HPRT1疾病的诊断是在男性先证者中建立的，该男性先证者具有提示性的临床和实验室检查结果，并且通过分子遗传学检测（见表2 ）鉴定出HPRT1中的半合子 致病性变异和/或通过生化检测鉴定出低 HGprt 酶活性。

注意：鉴定意义不确定的半合子 HPRT1变异并不能确立或排除该疾病的诊断。

分子遗传学检测

[_^a:328b0774!]分子遗传学测试可以包括基因靶向测试（单基因测试和多基因组）和综合 [_^a:dccb418f!]基因组测试（外显子组测序、外显子组阵列、基因组测序）的组合。

基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组测试则不需要。具有提示性发现中描述的独特发现的个体很可能使用基因靶向测试进行诊断（参见选项 1 ），而那些未考虑HPRT1疾病诊断的个体更有可能使用基因组测试进行诊断（参见选项 1）。选项 2 )。

选项1

单[_^strong:32dfc9db!][_^a:eb04aa64!]基因测试。首先对HPRT1的序列分析进行检测，以检测小的基因内缺失/插入和错觉，胡说八道和剪接位点变体。注意：根据所使用的测序方法，可能无法检测到单外显子，多exon或全基因缺失/重复。

如果未使用的测序方法检测到变体，下一步是执行靶向基因的缺失/重复分析以检测外显子和全基因缺失或重复。

包括HPRT1和其他感兴趣基因（参见鉴别诊断）的[_^a:277fd6aa!]多基因组（例如发育迟缓、肌张力障碍、痉挛、智力障碍或癫痫发作）最有可能识别该病症的遗传原因，同时限制变异的识别意义不确定的基因致病变异不能解释潜在的表型。注意：(1) 组合中包含的基因以及每个基因所用测试的诊断灵敏度因实验室而异，并且可能随时间而变化。(2) 一些多基因组可能包括与该病症无关的基因。（3）在某些实验室中，面板选项可能包括定制实验室设计的面板和/或以自定义表型为中心的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4）面板中使用的方法可能包括序列分析，删除/重复分析和/或其他基于非序列的测试。

有关多基因面板的介绍，请单击此处。可以在此处找到订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

选项2

全面的 [_^a:afabcae4!]基因组测试不需要临床医生确定可能涉及哪些基因。外显子测序最常用。[_^a:d2951f08!]基因组测序也是可能的。

如果未诊断外显子组测序，则可以认为[_^a:285d98a2!]外部阵列（如果临床上）被视为检测（多）外显子缺失或无法通过序列分析检测到的重复。

有关综合基因组测试的介绍，请单击此处。可以在此处找到有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息。

表2。用于HPRT1疾病的分子遗传学检测

• 1.

• 有关染色体位点和蛋白质，请参见表A. 基因和数据库。

• 2.

• 有关该基因中检测到的变异的信息，请参阅分子遗传学。

• 3.

• 序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变体可能包括小的基因内缺失/插入以及错义、无义和剪接位点变体；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。有关解释序列分析结果时需要考虑的问题，请单击此处。

• 4.

• Fu 等人 [2014]、Madeo 等人 [2019]

• 5.

• 基因靶向删除/重复分析可检测基因内删除或重复。使用的方法可包括一系列技术，例如定量PCR、长程PCR、多重连接依赖性探针扩增(MLPA)以及设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

生化检测

HGprt 酶活性。临床上可进行多种酶测试。这些测试可以在任何组织上进行。尽管基于红细胞的检测最常用，因为它们在技术上最简单，但基于培养的成纤维细胞的检测与表型严重程度的相关性更好[ Fu et al 2015 ]。

• 患有 Lesch-Nyhan 病的个体的残留酶水平往往低于 2%。

• 患有HPRT1相关神经功能障碍的个体往往具有 2% 至 8% 的残留酶活性。

• 患有HPRT1相关高尿酸血症的个体往往残留酶大于 10%。

临床特征

临床描述

受影响的男性

HPRT1中的致病变异几乎总是与尿酸过量生产过量（高尿酸血症，肾石岩症和/或痛风关节炎）以及一系列神经行为的表型有关。从历史上看，在HPRT1疾病范围中识别出的三种表型是最严重的lesch -nyhan病（LND），即中间表型 HPRT1相关神经功能障碍（HND）和与HPRT1相关的高尿液（HRH）（HRH）的中间表型（ HRH）见表1）。实际上，这些神经行为表型沿着从严重到轻度的连续体聚集[ Fu等，2014 ]。

从出生起就存在尿酸过量产生的情况。血清尿酸浓度通常升高。这一发现经常被忽视，因为高尿酸血症可能是轻微的。极少数情况下，血清尿酸浓度可以正常。

如果不及时治疗，尿酸生成过多会导致尿酸晶体在泌尿系统中沉淀。晶体在尿布中表现为橙色沙质材料。较大的石头可能会在尿布中显示为“砾石”。较大的石头可能难以通过。结石可能会导致血尿并增加尿路感染的风险。虽然尿布中的晶体或砾石可能是早期的特征，但多年来它们的重要性往往没有得到重视。

未经治疗的尿酸过量产生的另一个潜在后果是由尿酸在关节中沉淀引起的痛风性关节炎。与蛋白质混合的复杂沉淀物可能形成可见的肿胀，称为痛风石。痛风在儿童中并不常见，通常在出现其他症状后很长时间才会出现。

如果不治疗尿酸过多，肾功能衰竭很常见。有些人即使接受治疗也会出现肾衰竭。

莱施-尼汉病 (LND)

LND 的特点是尿酸生成过多、类似严重脑瘫的运动功能障碍、智力障碍和自残行为。

运动功能障碍。患有 LND 的男孩通常有正常的产前和围产期病史。生命第一年最常见的初步发现是肌张力低下和运动技能迟缓。患有 LND 的儿童无法达到正常的里程碑，例如坐着、爬行和行走 [ Jinnah et al 2006 ]。

在生命的最初几年内，就会出现异常运动。所有个体的特征是严重的肌张力障碍 [ Jinnah et al 2006 ]。患有 LND 的儿童还可能出现角弓反张、舞蹈手足徐动症，有时还会出现弹障碍。大约三分之一出现皮质脊髓症状，如痉挛、反射亢进和阵挛。神经系统症状类似于运动障碍或手足徐动型脑瘫。

运动障碍非常严重，患有 LND 的儿童无法行走，通常只能坐在轮椅上。大多数人需要喂养和卫生方面的帮助。

认知障碍。大多数患有 LND 的人都有认知障碍。损伤程度很难评估，因为神经行为问题使得标准化测试的解释变得困难[ Schretlen et al 2001 ]。

一般来说，患有 LND 的人并没有严重的智力障碍。正式的心理测试通常会得出轻度至中度功能障碍的分数。

行为异常。几乎所有受影响的人都发展了反复自我伤害行为的标志性特征[ Schretlen等，2005 ]。这个问题通常在两到四岁之间发展。在某些情况下，它可能早在生命的第一年就开始了，或者可能会推迟到十几岁。

自我伤害通常涉及咬人的手指，手，嘴唇和脸颊[ Robey等，2003 ]。它也可能涉及将头或四肢撞到硬物体上。这种行为的严重程度和模式会随着时间的流逝而发展，但通常每天发生。

除了自残行为外，受影响的个体还经常出现其他困难行为，包括冲动、攻击性、反抗性蔑视、反复呕吐、向他人吐口水和粪便。

其他表现可能包括以下内容：

• 睾丸萎缩伴生长和青春期延迟很常见。

• 对维生素补充剂无反应的大细胞性贫血非常常见，但通常不需要治疗 [ Cakmakli et al 2019 ]。

• 神经影像学经常揭示中枢神经系统萎缩的非特异性变化，伴有脑容量和尾状核体积减少[ Schretlen et al 2013 ]。

• 大约三分之一的癫痫发作[ Leeman-Markowski＆Jinnah 2018 ]。EEG在大多数其他人中表现出非特异性放缓或混乱。

• 大约有三分之一需要胃造口术，原因是吞咽困难和/或复发抽吸[ Jinnah等，2006 ]。

• 罕见但尤其麻烦的问题可能包括呼吸道不规则性，例如复发性无法解释的呼吸暂停[ Neychev＆Jinnah 2006 ]，复发性的无法解释的呕吐或具有严重自主性变化的肌张力危机。

预期寿命。 LND不是进行性神经退行性疾病[ Göttle等，2014 ]。如果表现形式的管理有效，那么LND患者可能会生存到生命的第二到第四十年。

死亡的最常见原因包括肺部衰竭（来自肺炎或吞咽困难的复发性抽吸），肾衰竭或来自不同原因的败血症。在原本良好的个体中，突然无法解释的死亡也可能发生[ Neychev＆Jinnah 2006 ]。

HPRT1相关神经功能障碍（HND）

HND 与 LND 相似，不同之处在于神经系统特征通常不太严重并且不会发生自残行为。HND 神经系统特征的严重程度范围很广。受影响最严重的个体在神经学上与 LND 患者没有区别；受影响最轻的个体可能只有轻微的笨拙和精细运动活动或相对轻微的认知缺陷[ Jinnah et al 2010 ]。也可能出现中等严重程度。

与尿酸相关的问题的严重性和范围与 LND 没有区别。

大红细胞性贫血很常见，但许多其他问题，如生长迟缓、吞咽困难、癫痫发作和猝死则不太常见。

寿命比 LND 长，对于受影响最轻的人来说可能是正常的。

HPRT1相关高尿酸血症 (HRH)

HRH 与 HND 相似，但不会出现临床上明显的神经功能缺损。虽然可能会出现轻微的笨拙，但临床上明显的问题通常并不明显，只有在详细的神经系统检查中才会明显[ Jinnah et al 2010 ]。

轻度认知缺陷，尤其是注意力问题，很常见，但如果没有正式的神经心理学测试，通常无法识别[ Schretlen et al 2001 ]。

与尿酸相关的问题的严重性和范围与 LND 和 HND 没有区别。

寿命正常。

杂合女性

杂合女性实际上在临床上总是正常的，没有运动或认知缺陷的证据。尿酸的产生可能会略有升高，一些杂合女性在年龄较大时可能会患上痛风 [ Puig et al 1998 ]。

很少在杂合女性中观察到LND表型，这是由于带有正常HPRT1等位基因的染色体偏斜（非随机） X 染色体失活的结果。（值得注意的是，由于 X 染色体失活倾斜，在同卵双胞胎女孩中观察到不一致的表型 [1 名正常；1 名患有 LND][ De Gregorio et al 2005 ]。）

在女性中，还报道了双重性 HPRT1致病变异的存在[ Fu等，2014 ]。

基因型 - 表型相关性

由于残留HGPRT酶活性的量与表型的严重程度相关[ Fu等，2014，Fu等，2015 ]，因此可以看到一些一般的基因型 - 表型相关性。

LND与以下HPRT1变体类型的酶活性的完全或几乎完全丧失有关：

• 由于小或大插入或删除而导致的功能丧失变体，例如废话变体或移码变体

• 具有缺乏或几乎不存在酶活性的错义变体。这些变体可以通过不同的机制来降低酶活性，包括动力学特性受损，功能活性所需的HGPRT亚基的二聚化受损以及蛋白质稳定性差。

• 大多数（但不是全部）剪接位点变体导致蛋白质编码区域的重大变化

HND与HPRT1变体相关，这些变体导致少量残留酶活性（通常为正常的2％-8％）：

• 大多数引起HND的变体是错义变体。

• 有时变体会影响剪接位点，留下一小部分正确剪接的转录本。

• 罕见的变异是重复，在不同的组织中很少会不同程度地恢复正常，从而产生具有不同残留 HGprt 酶活性的体细胞嵌合体[ Fu et al 2014 ]。

HRH 与错义 HPRT1变体相关，这些变体保留了最高水平的异常酶活性（通常>正常的 8%）：

• 大多数具有相同HPRT1变异的个体具有相同的表型，但也存在例外 [ Fu et al 2014 ]。

• 剪接位点变异与可变表型相关，有时在同一家族中，可能是由于剪接保真度的差异所致。

• 一些错义变体与可变表型有关，有时在同一家族中，可能是由于蛋白质稳定性的差异[ Ceballos-Picot等人2013 ]。

命名法

尽管LND也可以称为Lesch-Nyhan综合征，但Lesch-Nyhan病是更准确的术语，因为已知构成该疾病的表型元素的原因。

HRH也可以称为Kelley-Seegmiller综合征。

流行率

LND的患病率约为1：380,000。较温和的表型（HND和HRH）的患病率尚未得到很好的研究，但它们似乎不如LND常见。

HPRT1疾病发生在所有研究的人群中，并且频率相对较高。

遗传相关（等位基因）疾病

众所周知，除了本GenereView中讨论的表型外，没有其他表型与HPRT1中的种系致病变异有关。

鉴别诊断

Lesch-nyhan病（LND）。当用尿酸过量生产，神经功能障碍以及认知和行为障碍的三个临床元素充分发育时，LND的诊断很简单。没有其他表型的遗传原因。在所有功能尚不明显的情况下以及具有温和表型的个体的早期阶段，主要的诊断困难是出现的。

当发育延迟与尿酸过度生产有关，例如高尿酸，尿酸肾石岩或尿液中的晶体或痛风关节炎时，提出了怀疑指数。

当出现自残行为时，首先要怀疑 LND。然而，自残行为也发生在其他情况下，包括非特异性智力障碍、自闭症谱系障碍、图雷特综合征、麦克劳德神经棘红细胞增多症综合征、雷特综合征、科妮莉亚·德·朗格综合征、1型戊二酸血症、家族性自主神经功能障碍、舞蹈症棘红细胞增多症、感觉神经病，包括1 型遗传性感觉神经病（参见SPTLC1遗传性感觉神经病），以及一些精神疾病。咬手指和嘴唇非常严重，也是 LND 的特征，因此被称为一种行为表型。在其他自我伤害综合症中，行为往往不那么严重，行为的地形不同，头部敲打和/或非特异性自我咬人，但不会咬人的手指和嘴唇，从而导致组织损伤。

管理

初始诊断后的评估

为了确定被诊断患有HPRT1相关表型的个体的疾病程度和需求，建议进行表3、4和5中总结的评估。这些表以HPRT1相关高尿酸血症 (HRH)开头，因为所有表型都有这些需求（表 3）。表 4添加了HPRT1相关神经功能障碍 (HND)神经系统评估的需求。由于神经系统受累情况差异很大，因此评估必须根据个人需求进行定制。表 5添加了 Lesch-Nyhan 病 (LND) 行为评估的需求。

表 3.

HPRT1疾病患者初步诊断后的推荐评估：HRH

• 
  

• BUN=血尿素氮；HRH = HPRT1相关高尿酸血症；MOI =继承方式；美国 = 超声波

表 4.

HPRT1疾病患者初步诊断后的其他推荐评估：HND

• 
  

• ADL = 日常生活活动；HND = HPRT1相关神经功能障碍；OT=职业治疗师；PT = 物理治疗师

表 5.

HPRT1疾病患者初步诊断后的其他推荐评估：LND

• 
  

• LND = Lesch-Nyhan病

表现的处理

在初步评估（表3、4和5 ）之后，可能需要针对特定问题的处理。表6、7和8中总结了治疗建议。它们以HRH开头，因为所有表型都共享这些需求（表6）。表7添加了HND中神经系统干预的需求。由于神经学的参与差异很大，因此需求各不相同。表8添加了LND中行为干预的需求[ Olson＆Houlihan 2000 ]。

可能需要一个多学科团队。根据需求，该团队可能需要医学遗传学，神经病学，行为管理，发育儿科，物理医学和康复，物理治疗，职业治疗，言语病理学，牙科，牙科和肾脏病的专家。

表6。

HPRT1疾病个体的表现的治疗：HRH

• 
  

• HRH = HPRT1相关高尿酸血症

表 7.

HPRT1疾病患者的其他治疗：HND

• 
  

• HND = HPRT1相关神经功能障碍；OT =职业治疗；PT =物理治疗

表8。

HPRT1疾病患者的其他治疗方法：LND

• 
  

• LND = Lesch-Nyhan病

发展延迟 /智力残疾管理问题

以下信息代表了美国发育延迟 /智力残疾人的典型管理建议；标准建议可能因国家 /地区而异。

年龄 0-3 岁。建议转介早期干预计划以获得职业、身体、言语和喂养治疗以及婴儿心理健康服务和特殊教育人员。在美国，早期干预是一项联邦资助的计划，在所有州都提供，提供家庭服务以满足个人治疗需求。

年龄 3-5 岁。在美国，建议通过当地公立学区开设发展性学前班。在安置之前，我们会进行评估以确定所需的服务和治疗，并制定个性化教育计划 (IEP)。

所有年龄段。建议咨询发育儿科医生，以确保适当的社区、州和教育机构（美国）的参与，并支持父母最大限度地提高生活质量。

监视

HPRT1疾病没有临床进展。例如，尿酸过量产生并不会随着时间的推移而变得更糟。然而，多年来尿酸的慢性过量产生可能会导致肾脏和/或关节的累积病理，特别是在高尿酸血症没有得到很好控制的情况下。因此，一些监测对于所有HPRT1疾病都很重要（表 9）。肾功能突然恶化应怀疑是否有新的结石或继发性结石。

同样，随着时间的推移，预计不会出现新的或恶化的神经系统问题 [ Jinnah et al 2006 , Jinnah et al 2010 ]。神经系统问题的一些演变发生在生命的最初几年，这反映了神经系统对静态损伤的反应的发育，而不是神经退行性过程。随着年龄的增长，可能会出现一些残疾，类似于脑瘫。因此，应调查神经系统状态突然恶化的次要原因。

多年来，行为表型可能会在严重程度上蜡和减弱。突然会随着压力而发生的突然恶化，例如与肾结石的疼痛或社会环境变化有关。在患有HND的非常小的孩子中，可能会出现自我伤害的行为，从而将诊断重新分类为LND。这种行为通常在两到四岁之间出现，但可能会推迟到青少年。

表9。

针对患有HPRT1疾病的人的建议监视：HRH

• 
  

• bun =血尿素氮；HRH = HPRT1相关的高尿酸血症；US =超声

表10。

针对HPRT1疾病患者的其他建议监视：HND

• 
  

• DD = 发育迟缓；HND = HPRT1相关神经功能障碍；ID=智力障碍

表 11.

建议对HPRT1疾病患者进行额外监测：LND

• 
  

• LND = Lesch-Nyhan病

应避免的因素/情况

避免以下情况：

• 丙磺舒等通过增加肾脏对尿酸的排泄来降低血清尿酸浓度的药物；这些药物会增加泌尿系统中尿酸沉淀的风险，并可能导致急性肾功能衰竭。

• 某些化疗药物（例如甲氨蝶呤）会阻止嘌呤的合成或使用。患有所有HPRT1疾病的个体对这些药物特别敏感，因为当 HGprt 介导的嘌呤补救不足时，所有组织嘌呤都来源于嘌呤合成。

• 相对脱水的时期，因为它们会在泌尿系统中浓缩嘌呤代谢物并增加肾结石或尿酸盐肾病的风险

对处于危险中的亲属的评估

适当地阐明出生后立即有HPRT1疾病风险的男性的状况，以便尽早确定那些将从迅速启动黄嘌呤氧化酶抑制剂中受益的人，并为未来的需求做准备。

有关遗传咨询目的，请参阅与高危亲戚测试有关的问题。

正在研究的疗法

许多小规模的研究都报道了各种疗法的好处，包括各种类型的口腔护卫和牙科电器，深脑刺激，骨髓移植，加巴喷丁，卡马西平，s-腺苷甲硫看粉，生合酮等。在所有情况下，后续经验尚未确认长期的重大收益。由于它们的后续性和频繁的负面结果，这些确认收益的尝试通常不会发表。但是，许多家庭使用社交媒体在线发布自己的经验，通过搜索这些帖子，临床医生可以很好地感觉到实验疗法将对受影响的人及其家人产生正面（或负面）的影响[棉花等人2018 ]。

搜索美国和欧盟的ClinicalTrials.gov欧洲的临床试验注册中心，获取有关多种疾病和病症的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传模式和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及利用家族史和基因检测来澄清家庭成员的遗传状况；它并不意味着解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，也不能替代与遗传学专业人士的咨询。——埃德。

继承方式

HPRT1疾病 - Lesch-Nyhan 病 (LND)、HPRT1相关神经功能障碍 (HND) 和HPRT1相关高尿酸血症 (HRH) - 具有 X 连锁关系。HPRT1致病性变异半合子的男性会受到影响。杂合女性实际上在临床上总是不受影响。

家庭成员面临的风险

男性先证者的父母

• 受影响男性的父亲不会患有这种疾病，也不会是HPRT1变异的半合子；因此，他不需要进一步的评估/测试。

• 在一个有不止一个受影响个体的家庭中，受影响男性的母亲可能是杂合子。如果一名妇女有多个受影响的孩子并且没有其他受影响的亲属，并且如果先证者具有在其白细胞 DNA 中无法检测到的已知HPRT1变异，那么她很可能患有生殖系嵌合体。

• 如果男性是唯一受影响的家庭成员（即单纯案例），则母亲可能是杂合子，或者受影响的男性可能具有NOVO HPRT1变体，在这种情况下，母亲不是杂合子。如果一个女人是她的家庭中的第一个与受影响的儿子的统治，那么霍尔丹的统治会预测三分之二的机会是她是载体，而儿子有从头 种系变种的三分之一的机会。

男性概率的同胞。男性概率的同胞风险取决于母亲的遗传状况：

• 如果概率的母亲具有HPRT1变体，则在每次怀孕中传输它的机会为50％：

• 遗传致病性HPRT1变异的男性将受到影响；

• 遗传致病变异的女性将是杂合子，并且临床上几乎总是正常的。在极少数情况下，杂合女性可能会因为正常HPRT1等位基因的X 染色体失活（非随机）而出现症状[ Fu et al 2014 ]（参见临床描述，杂合女性）。

• 如果概率代表单纯案例（即，家庭中的一次出现），并且概率具有已知的HPRT1变体，无法在母亲的白细胞DNA中检测到，则SIBS的风险很低，但大于一般人群的风险由于孕产妇的镶嵌可能性[ Willers 2004 ]。

男性概率的后代

• LND或HND的雄性不繁殖。

• HRH的雄性将HPRT1 致病变体传播到：

• 他们的所有女儿，她们将是杂合子，并且实际上将永远在临床上是正常的（请参阅临床描述，杂合雌性）；

• 他们的儿子没有。

其他家庭成员为男性先证者。先证者的母亲阿姨可能有成为杂合子的风险，而阿姨的后代，根据其性别，可能有成为杂合子（实际上总是临床正常）或半合子并受影响的风险。

分子遗传学检测或许能够识别出现新发 致病性变异的家庭成员，这些信息有助于确定大家庭的遗传风险状态。

载波检测

如果先证者中已鉴定出HPRT1 致病性变异，则对高危女性亲属进行分子遗传学检测以确定其遗传状态最能提供丰富的信息。

注：（1）杂合子女性临床上几乎总是正常的，但尿酸排泄可能增加，有些可能在以后的几年中出现高尿酸血症。(2) 鉴定女性杂合子需要 (a) 事先鉴定家族中的HPRT1 致病性变异，或者 (b) 如果受影响的男性无法进行检测，则首先通过序列分析进行分子遗传学检测，如果没有致病性变异通过基因靶向删除/重复分析来鉴定。

生化测试。在女性中，通过测量 HGprt 酶活性来检测杂合子在技术上要求很高，并且并未得到广泛应用。

相关的遗传咨询问题

请参阅管理，评估有可能出于早期诊断和治疗的目的评估高危亲属信息的风险。

计划生育

• 确定遗传风险，遗传状况的澄清以及对产前/植入前基因检测的可用性的最佳时间是妊娠前。

• 为受影响，杂合或有杂合的风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择的潜在风险）。

DNA 银行。由于未来检测方法以及我们对基因、致病机制和疾病的理解可能会得到改善，因此应考虑从分子诊断尚未得到证实的先证者（即致病机制尚未确定）中储存 DNA。未知）。

产前检测和植入前基因检测

分子遗传学检测。一旦在受影响的家庭成员中发现了HPRT1 致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并对变异进行植入前基因检测。

生化测试。如果在家族中尚未鉴定出HPRT1致病变体，则在培养的羊膜细胞或绒毛膜绒毛细胞中对HGPRT酶活性的测定是产前测试的首选方法[ Nyhan等人2003 ]。

医疗专业人员和家庭中有关使用产前测试的观点可能存在差异。尽管大多数中心都将使用产前测试是个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

资源

Genereviews的工作人员选择了以下特定疾病和/或伞支持组织和/或登记处，以使患有这种疾病及其家人的人受益。GenereViews对其他组织提供的信息概不负责。有关选择标准的信息，请单击此处。

• Medlineplus

  Lesch-nyhan综合征

• 国家神经系统疾病与中风研究所（NINDS）

  邮政信箱5801

  贝塞斯达MD 20824

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  Lesch-Nyhan综合征信息页

• NCBI基因和疾病

  Lesch-nyhan综合征

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与Genereview的其他地方不同：表可能包含更多的信息。- ed。

表A。

HPRT1疾病：基因和数据库

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• 数据来自以下标准参考：HGNC的 基因； Omim的 染色体基因座；Uniprot的蛋白质。有关提供链接的数据库（特定于基因座，HGMD，Clinvar）的说明，请单击 此处。

表B。

HPRT1疾病的OMIM条目（在OMIM中查看全部）

分子发病机理

HPRT1结合酶低黄嘌呤甘氨酸磷酸糖基转移酶（HGPRT），该酶在磷酸磷酸磷酸磷酸磷酸化的情况下催化了低黄嘌呤向肌别磷酸（肌氨酸，IMP）和鸟嘌呤单磷酸（GMP）的转化为单磷酸（肌苷酸，IMP）。因此，它从原本降解的DNA和RNA中回收嘌呤。

疾病因果关系的机理。近端病因是功能的丧失，或者至少降低了HGPRT酶活性的功能[ Fu等，2015 ]。

HGprt 介导的嘌呤回收的丧失导致嘌呤合成的二次变化，导致尿酸作为嘌呤废物的过量产生。尿酸在体液中的溶解度不太高，因此其积聚会导致泌尿系统（肾结石）和关节（痛风性关节炎）中沉淀。

造成神经行为表型的机制尚不完全清楚，但被认为与基底神经节回路功能障碍有关[ Visser et al 2000 ]。

值得注意的HPRT1变体。大多数HPRT1变体是私人的，并针对个别家庭进行报告。然而，一些变异在无关的家庭中多次出现，而且显然是独立的[ Sampat et al 2011 , Fu et al 2014 ]。特定致病变异有一些公认的热点（见表12）。

创始人变异在大家庭中并不常见，因为患有 LND 的男性无法生育。患有 HND 的男性很少生育，但患有 HRH 的男性可能有家庭。因此，已经报道了几个有多名成员受影响的家庭[ Fu et al 2014 ]。

有关HPRT1变体的全面信息，请参见Lesch-Nyhan Disean International研究小组策划的数据库，网址为www.lesch-nyhan.org。

表12。

著名的HPRT1致病变体

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• HND = HPRT1-相关的神经功能障碍；HRH = HPRT1-相关的高尿酸血症；LND = Lesch-Nyhan病

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• 表中列出的变体已由作者提供。Genereviews员工尚未独立验证变体的分类。

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• Genereviews遵循人类基因组变异学会（Varnomen .HGVS.org）的标准命名惯例。有关命名法的说明，请参见快速参考。