吕建林说结石（45）：腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症

临床特征。

腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT) 缺乏的特点是 2,8-二羟基腺嘌呤 (DHA) 产生和肾脏排泄过多，导致肾结石形成和晶体诱导的肾脏损害（即 DHA 晶体肾病），从而导致急性肾损伤发作和进行性肾损伤。慢性肾脏病（CKD）。肾结石是 APRT 缺乏症最常见的临床表现，可发生于任何年龄；至少 50% 的受影响者直到成年才出现症状。如果未提供足够的治疗，大约 20%-25% 的受影响个体通常会在成年后出现终末期肾病 (ESRD)。

诊断/测试。

通过在红细胞裂解物中缺乏APRT酶活性或鉴定APRT中双重性致病变异的APRT酶活性，建立了APRT缺乏症的诊断。通过尿液显微镜检测特征性的圆形棕色DHA晶体，高度暗示了这种疾病。

管理。

对症治疗：使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂（XOR；黄嘌呤脱氢酶/氧化酶）别嘌呤醇或非布索坦治疗可以改善肾功能，即使是晚期 CKD 患者也是如此。对于肾功能受损的患者，不应常规减少别嘌呤醇和非布索坦的处方剂量。建议摄入充足的液体。 DHA 肾结石的手术治疗与其他类型肾结石的手术治疗相同。 ESRD 通过透析和肾移植进行治疗。即使在肾移植后，也建议采用 XOR 治疗。

监测：每 6-12 个月测量一次 eGFR 和尿液 DHA 排泄量（或通过尿液显微镜检查评估 DHA 结晶尿）；至少每年进行一次常规随访，以促进坚持药物治疗；应考虑定期进行肾脏超声检查以评估新的无症状肾结石。

应避免的药物/情况：服用别嘌呤醇或非布索坦的个体不应服用硫唑嘌呤和巯嘌呤。

对高危亲属的评估：建议受影响个体的同胞接受APRT酶活性测量或分子遗传学检测（如果家族中的致病变异已被识别），以便早期诊断和治疗并改善长期结果。

妊娠管理：别嘌呤醇和非布索坦在人类妊娠中的安全性尚未得到系统研究。一些移植后免疫抑制疗法可能对发育中的胎儿产生不利影响。理想情况下，应在受孕前与适当的医疗保健提供者就怀孕期间母亲使用药物的风险和益处进行彻底讨论。

遗传咨询。

APRT缺乏以常染色体隐性方式继承。在受孕的情况下，受影响的个体的每个SIB都有25％的受影响的机会，有无症状的载体的50％的机会和正常的25％的机会。如果已经确定了该家族的致病变异，则可能会增加风险妊娠的携带者测试和妊娠产前测试。

诊断暗示性发现

具有以下临床、放射学、实验室和病理学发现的个体应怀疑腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT) 缺乏症（也称为 2,8-二羟基腺嘌呤尿症） [ Balasubramaniam et al 2016 , Runolfsdottir et al 2016 , Garigali et al 2019 , Runolfsdottir等人 2019a ]。

临床表现

肾结石病和肾绞痛

慢性肾病（CKD）

晶体肾病（通过肾活检证实；参见病理学）

婴幼儿尿布红褐色污渍

肾移植后同种异体移植物功能障碍

放射线检查结果

通过超声波或计算机断层扫描 (CT) 检测到射线可透的肾结石。腹部 X 光平片上看不到结石。

超声检查经常显示肾脏回声增强。

实验室结果

尿液显微镜检查。圆形和棕色的 DHA 晶体通常可以通过尿液显微镜检测到（图1A）。通过偏光显微镜观察时，中小型 DHA 晶体显示出中央马耳他十字图案（图1B），而较大的晶体聚集体则不会，因为它们不透光。

注意：(1) 在患有晚期 CKD 的个体中，DHA 晶体可能难以识别，可能是由于肾脏 DHA 清除率降低所致 [ Bollée et al 2010 , Edvardsson et al 2013 ]。 (2) 患有放射线可透过结石的个体的高尿液 pH 值为诊断 APRT 缺乏提供了额外的线索，因为尿酸结石是在酸性尿液中形成的 [ Edvardsson et al 2013 ]（参见鉴别诊断）。

肾结石分析。使用红外或紫外分光光度法（在酸性和碱性pH和碱性pH）和/或X射线晶体学分析DHA晶体和肾结石材料和X射线晶体学将DHA与尿酸和Xanthine区分开，这也形成了辐射透明的石头。尽管患有APRT缺乏症的人的石头主要由DHA组成，但它们可能包含其他其他矿物质。

使用上述技术的肾结石分析取决于熟练的人员，因此不能用于确定APRT缺乏症的诊断（请参阅确定诊断）。

采用标准化学和热重法的结石分析不会将DHA与其他嘌呤（例如尿酸）区分开，也不建议使用。

就诊时的年龄。 APRT 缺陷可能出现在任何年龄；没有典型的临床发病年龄。然而，至少 50% 的受影响个体直到成年才出现症状。

罕见肾结石联盟 (RKSC) 的 APRT 缺陷登记处的个体诊断年龄范围为 6 个月至 72 岁（中位年龄：37 岁）[ Runolfsdottir et al 2016 ]。

大约35％的APRT缺乏症患者在18岁之前被诊断出。

在大量的无症状个体中，通过在常规尿液显微镜下检测DHA晶体或通过筛选受影响个体的SIB，并通过酶活性或基因检测证实，提出了APRT缺乏症的诊断。

值得注意的是，出于其他原因进行的腹部超声检查和CT检查可能会发现APRT缺乏症患者的肾结石可能是无症状的[ Huq等，2018 ]。

肾脏结石疾病。 60％至90％的受影响的个体已经在诊断中出现了肾结石。在没有药物治疗的情况下（请参阅管理， 表4），大多数未经治疗的症状性人会经历石头复发[ Runolfsdottir等人，2019年]，腹痛和/或较低的尿路症状（例如膀胱排空）。

超过 50% 的诊断时患有继发于 DHA 晶体肾病的慢性肾脏病 (CKD) [ Runolfsdottir et al 2016 ]。多达 15% 的受影响个体在诊断 APRT 缺陷时已进展为终末期肾病 (ESRD) [ Harambat et al 2012 , Runolfsdottir et al 2016 ]。

其中一些人直到进行肾移植后才做出诊断。

晚期 CKD 甚至 ESRD 在诊断时相对频繁地发生，令人担忧，这表明人们对这种易于治疗的疾病缺乏了解 [ Runolfsdottir et al 2019a ]。

终末期肾病。如果没有提供足够的治疗，大约 20%-25% 的受影响个体通常会在成年后出现 ESRD。

重要的是，早期诊断并使用别嘌呤醇或非布索坦治疗的 APRT 缺陷患者的肾脏结局要好得多 [ Runolfsdottir et al 2019a ]（参见管理，表 4）。

及时诊断和制定药物治疗似乎可以减少结石负担并延缓或可能预防 CKD 进展为 ESRD，即使是在受影响严重的个体中也是如此。

众所周知，APRT缺乏症会影响肾脏以外的器官；但是，作者和其他研究人员偶尔遇到了偶尔患有APRT缺乏症的人，因为它会抱怨眼睛不适[ Neetens等，1986 ;作者，个人观察]，值得进一步研究。

基因型 - 表型相关性

尚未建立基因型 - 表型相关性。众所周知，临床特征在具有相同的致病变异的个体中差异很大[ Bollée等人2010；Runolfsdottir等人2016年]。

命名法

最初，根据细胞提取物（红细胞裂解物）中残留的 APRT 活性水平，描述了两种具有相同临床表现的 APRT 缺陷 [ Sahota et al 2001 ]。然而，这种区别仅具有历史意义，因为两种类型的完整细胞中的 APRT 酶活性均低于 1% [ Kamatani et al 1985 ]（参见APRT 酶活性）。

患病率

不同人群中杂合子频率的估计范围为 0.4% 至 1.2% [ Hidaka et al 1987 , Sahota et al 2001 ]，表明纯合状态的患病率至少为 1:50,000 至 1:100,000。

如果这是真的，那么全世界至少有 70,000-80,000 人受到影响，其中预计有 40,000 人在亚洲，9,000 人在欧洲，8,000 人在美洲，其中仅美国就至少有 3,000 人受到影响。这些人中的大多数目前未被识别，因此无法从药物治疗中受益。

有证据表明，APRT 缺乏可能是肾结石和晶体肾病的一个严重未被认识的原因，在相当一部分未经治疗的个体中，随着时间的推移，进展为 ESRD [ Zaidan et al 2014 ]。

遗传相关（等位基因）疾病

除了本GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与 APRT 的致病性变异相关。

鉴别诊断

APRT 缺乏症的鉴别诊断包括其他已知的射线可透过性肾结石原因，例如尿酸性肾结石 (OMIM 605990 ) 和黄嘌呤尿症 (OMIM PS278300 )。

在所有患有慢性肾脏疾病或肾衰竭的个体中，应考虑APRT缺乏症的诊断，尤其是在晶体肾病的肾脏组织病理学特征的患者中，即使没有肾结石病史。病理学家和医生必须意识到，患有APRT缺乏症的人的肾脏活检结果可能具有类似的外观，并且与原发性高氧化尿1型，类型2和3型相似[ Bollée等人2010年，Runolfsdottir等，2016年]。

管理初始诊断后的评估

为了确定被诊断为腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT) 缺乏症的个体的疾病程度和需求，建议进行表 3中的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

应避免的因素/情况

服用 XOR 抑制剂（别嘌呤醇或非布索坦）的个体应避免使用硫唑嘌呤和巯嘌呤。黄嘌呤氧化酶的抑制可能导致硫唑嘌呤或巯嘌呤的血浆浓度增加，从而导致毒性。

对处于危险中的亲属的评估

对受影响个体的明显无症状的同胞进行评估是适当的，以便尽早识别那些可以从及时开始治疗和预防措施中受益的人。大约 15% 的 APRT 缺陷个体可能没有症状 [ Bollée et al 2010 , Runolfsdottir et al 2016 ]；这些人通常是在家庭筛查过程中被识别出来的。

评估可以包括以下内容：

如果家族中的致病变异已知，则进行分子遗传学检测。对于具有双等位基因致病变异的个体，有必要进行进一步的研究，包括肾功能评估和尿液分析。

APRT 酶活性测量，特别是在家族中的致病变异未知的情况下

请参阅遗传咨询，了解与出于遗传咨询目的对高危亲属进行检测相关的问题。

怀孕管理

别嘌呤醇和非布索坦在人类妊娠中的安全性尚未得到系统研究。

使用高剂量别嘌呤醇的动物研究显示，对小鼠有不良胎儿影响的证据，但对兔子或大鼠没有影响；目前尚不清楚这些影响是直接胎儿毒性还是母体毒性的结果。因此，只有当治疗的益处大于风险时，才应在怀孕期间服用别嘌呤醇。对于患有 APRT 缺陷、患有肾小球滤过率 (GFR) 降低的 CKD 或接受过肾移植的女性，应考虑在怀孕期间使用别嘌呤醇治疗。

动物研究在大鼠和兔子中使用高剂量的Febosostat不支持致畸作用。然而，怀孕大鼠的高剂量与新生儿损失和幼犬的出生体重低有关。

一些移植后免疫抑制疗法也会对发育中的胎儿产生不利影响。

在受孕之前，应与适当的卫生保健提供者进行彻底讨论怀孕期间产妇使用的风险和益处。

有关怀孕期间使用药物使用的更多信息，请参见母亲训练。

正在调查的治疗和测定

尿DHA测量值。作者小组最近使用超高绩效液相色谱法开发了尿DHA测定法 - 串联质谱法（UPLC-MS/MS）[ Thorsteinsdottir等人2016 ]，预计将促进药物治疗的临床诊断和监测患有APRT缺乏症的人[ Edvardsson等人2018 ]。目前正在进行进一步检查测定的敏感性和特异性的临床研究。

在欧洲搜索临床搜索临床临床试验登记册，以获取有关广泛疾病和状况的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传模式和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及利用家族史和基因检测来澄清家庭成员的遗传状况；它并不意味着解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，也不能替代与遗传学专业人士的咨询。 ——埃德。

继承方式

腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）缺陷以常染色体隐性方式遗传。

家庭成员面临的风险

[_^a:6e8fbbf1!]先证者的父母

受影响个体的父母是强制性杂合子（即一种APRT 致病变体的载体）。

杂合子（载体）无症状。尿液显微镜没有揭示DHA晶体，并且没有患这种疾病的风险。

[_^a:4845541f!]概率的同胞

在构想中，受影响个体的每个SIB都有25％的机会遗传两个APRT致病变体，50％的机会遗传了一种致病性变体和无症状的载体，并且有25％的机会继承两个良性等位基因。

尽管泌尿异常DHA排泄异常，但遗传两个APRT致病变异的个体中，多达15％-20％的人可能是无症状的[ Edvardsson等，2001；Bollée等人，2010年]。这些人通常在家庭筛查期间确定。

杂合子（载体）无症状。尿液显微镜没有揭示DHA晶体，并且没有患这种疾病的风险。

[_^a:53ed2497!]概率的后代。除非患有APRT缺乏症的人患有患有受影响的个体或载体的孩子，否则他/她的后代将是APRT中致病性变种的强制性杂合子（载体） 。

其他家庭成员。Proband父母的每个SIB都有50％的风险，即成为APRT致病变体的载体。

载体检测

对高危亲属的载体测试需要事先确定家族中APRT的致病变异。

相关的遗传咨询问题

请参阅管理，评估有可能出于早期诊断和治疗的目的评估高危亲属信息的风险。

[_^a:bfba000c!]在分子遗传学检测确定了家族中的特定致病变异后，可以对 APRT 缺陷个体的高危无症状同胞进行检测。由于存在有效的治疗方法，因此无论年龄如何，该测试都适合考虑高危同胞。然而，此类检测应在正式遗传咨询的背景下进行，并且对于预测症状出现的年龄、症状的类型和严重程度或无症状个体的进展速度没有用处。

计划生育

确定遗传风险、澄清携带者状态以及讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。

提供遗传咨询是适当的- 包括讨论后代的潜在风险，有效的预防药物治疗的可用性（请参阅表4和预防主要表现形式），以及受影响的年轻人，是承运人，或有可能成为载体的风险。

DNA银行。由于测试方法学和我们对基因的理解，致病机制和疾病的理解可能会在将来改善，因此应考虑从尚未确认分子诊断的概率的银行DNA（即，病原致病机制是）未知）。

产前测试和植入前基因检测

一旦在受影响的家庭成员中鉴定出APRT致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并对 APRT 缺陷进行植入前基因检测。

对于产前检测的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在不同的观点。虽然大多数中心认为使用产前检测是个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子发病机制

APRT是一个五外显子 基因，编码区为540bp。APRT编码 APRT，一种细胞质酶，催化 Mg ++依赖性从腺嘌呤和 5-磷酸核糖基-1-焦磷酸 (PRPP) 合成 5'-单磷酸腺苷 [ Sahota et al 2001 ]。该酶是同型二聚体 [ Sahota et al 2001 ]。

重组人 APRT 与单磷酸腺苷 (AMP) 复合物的晶体结构已确定 [ Silva et al 2004 ]。该蛋白质由九个 β 链和六个 α 螺旋组成，形成三个结构域：

包含 PRPP 结合基序的核心

除核心区域外的柔性环，可能参与催化功能

主要参与碱基识别的可变区

发病机制。 APRT 缺陷是通过功能丧失机制发生的。 APRT 缺陷个体的红细胞裂解物中的 APRT 活性通常低于对照值的 1% [ Sahota et al 2001 ]。表 7中注明了报告的两个例外情况[ Deng et al 2001 ]。

在APRT的编码区域中，已有50多个来自25个以上国家的受影响的人（包括来自日本的至少200个人）在APRT的编码区域中发现了50多种病原变异。

很少有APRT和GALN的大量缺失，引起IVA型粘多糖含量的致病变异[ Fukuda等，1996 ; Wang等，1999 ]。值得注意的是，还报道了插入八个碱基对的254个基本对的复杂缺失（见表7）。