吕建林说结石（55）：Rick病

瑞克（Rickets）是由于钙，磷酸盐和/或维生素D缺乏而导致儿童和青少年观察到的骨骼的疾病，导致生长板和骨基质中骨质组织的矿化骨化不足（1）。土耳其以及世界其他地区最常见的rick鼠原因仍然是营养维生素D缺乏症（ 1，2 ）。 rick子（遗传性rick鼠）的遗传原因很少：占总rick的13％（3）。

它们可分为两类：维生素 D 依赖性佝偻病，由参与维生素 D 生物合成的酶或维生素 D 受体 ( 4 ) 突变引起，以及低磷血症性佝偻病 (HR)，由肾小管磷酸盐重吸收受损引起或由于与磷酸钙蛋白或磷酸盐协同转运蛋白相关的遗传性疾病而导致的运输（5）。

钙是体内最常见的矿物质之一，主要源自饮食来源（6）。它对于骨代谢和各种生物学功能至关重要（6）。虽然作为磷酸钙复合物作为骨组织中的总钙的99％以上存储，但小于<1％的细胞内和细胞外室之间分布（7）。在骨骼组织外<1％的钙中，有40％与蛋白质结合，在离子络合物中包含9％，其余的51％的形式为游离Ca2+离子，它们是人体钙的生物活性部分（6，8）。离子钙平衡细胞内外空间的钙池，在骨代谢中发挥重要作用。这种平衡是通过甲状旁腺激素 (PTH) 和 1,25-二羟基维生素 D [1,25(OH)2D] 等多种激素以及肾脏、骨骼和肠道系统等器官的集体作用来实现的 ( 7 , 8）。如果血清钙水平降低，则位于甲状旁腺细胞上的钙敏感受体介导PTH的分泌增加，PTH与PTH 1受体结合（PTH1R，在骨和肾脏中以高水平表达），以促进骨吸收钙的钙和肾脏的吸收。 PTH还激活25-羟基维生素D3-1α-羟化酶，从而导致1,25 （OH） 2D合成增加，从而促进肾脏近端小管中钙吸收的钙吸收和重吸收（6、7、8）。

磷是人体中最常见的阴离子。它以无机磷酸盐的形式发现，并在许多生物学过程中起重要作用，例如骨矿化，细胞膜完整性，核酸和能量代谢，通过蛋白质磷酸化和氧气转运的信号转导（9）。在成年男性人类中，总体磷在15摩尔和20摩尔（12.0 g/kg）之间，其中80-90％以羟基磷灰石的形式存在于骨中，而剩余的10-20％在软组织和细胞外中为10-20％空间（9）。大约三分之二的膳食磷酸盐通过钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2B（NaPi-2b，由 SLC34A2 基因编码）吸收，这是介导小肠（主要是空肠）磷酸盐重吸收的主要转运蛋白。 NaPi-2b 的表达受 1,25(OH)2D 调节，1,25(OH)2D 会诱导小肠中 NaPi-2b 的转录上调，低磷酸盐可激活肾脏中的 1α-羟化酶（10）。循环中的磷酸盐可以将其用于各种生物学活性的细胞中，也可以存储在骨组织中。约85％的磷酸盐被钠依赖性磷酸磷酸转运蛋白2a（NAPI-2A（由基因SLC34A1）编码和钠依赖性的磷酸磷酸转运蛋白2C（NAPI-2C）（NAPI-2C）（由基因SLC34A3）编码的钠依赖性磷酸磷酸转运蛋白2C（基因SLC34A3）编码在肾脏的近端小管中（5，11 ）。 1,25（OH）2D增加了磷酸盐和管状重吸收的肠道吸收，而PTH降低了磷酸盐（TRP）的管状重吸收。此外，其他具有磷酸作用的分子，即所谓的磷酸蛋白，通过减少TRP来对血清磷酸盐的平衡产生重大影响（ 12、13 ）。

维生素D或其受体活性的生物合成中的疾病导致维生素D缺乏[维生素D依赖性rick，1A型（VDDR1A）和1B型（VDDR1B）]或抗性[2A型（VDDR2A）和2A（VDDR2A）和2B（VDDR2B）]。所有这些都呈现出类似的rick鼠的临床和生化表现，例如与低钙血症有关的发现（烦躁，疲劳，疲劳，肌肉痉挛，癫痫发作）和rick鼠（颅骨，颅骨，颅骨，fontanelles的延迟闭合，额头，朝向bossing，朝向，腿部，弯曲的腿部，弯曲的腿，身材，身材伸出，身材伸出，身材，身材矮小，身材伸出，骨痛）（表1 ）（1，4）。

这种疾病也称为遗传性假性维生素 D 缺乏症，Prader 等人于 1961 年首次将其描述为一种常染色体隐性遗传、持续性婴儿佝偻病，对高剂量维生素 D 有反应 ( 16 )。 Fraser 等人 ( 17 ) 后来报告说，这种情况是由于缺乏 1-α 羟化酶引起的。它现在定义为 VDDR1A (MIM 264700)。 VDDR1A 是由于编码 1-α 羟化酶的 CYP27B1（细胞色素 P450，家族 27，亚家族 B，多肽 1，MIM 609506）突变造成的 ( 17 , 18）。因此，25(OH)D 无法转化为活性 1,25(OH)2D，导致佝偻病和维生素 D 缺乏的临床表现。迄今为止，人类基因突变数据库（HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php，2017 年 11 月 13 日访问）中描述了 100 多名携带 72 种不同突变的患者（4、14、19、20、21）。引人注目的是，在魁北克省基因隔离的法裔加拿大人群体中，该疾病的全球发病率最高 (1/2700) ( 4 )。该区域最常见的突变是 958delG，即“Charlevoix 突变”。

存在一些基因型-表型相关性：较温和的表型通常与具有残留酶活性的突变相关（E189G、G102E和L343F ）（22、23、24、25 ）。一些较轻的病例可能会被遗漏，因此 VDDR1A 可能比报道的更为常见。

该疾病在临床上与营养维生素D缺陷rike的表型相似。病例通常在出生时正常。然而，生长迟钝，骨骼畸形，肌肉无力，骨痛，肌肉痉挛和降临点性抽搐可能会在生命的第一年发生。骨和关节中的第一个观察到的发现包括畸形，例如颅骨，形而上学的扩大，cos骨关节的突出（Rachitic Rosary），延迟的前fontanel的闭合，哈里森的凹槽和胸腔异常（1，26 ）。

与营养性佝偻病病例相似，典型的VDDR1A病例表现为低钙血症、低磷血症以及血清碱性磷酸酶（ALP）和PTH水平升高（表1）。与营养性佝偻病相反，25(OH)D 水平通常正常，而 1,25(OH)2D 水平较低 ( 20 )。一些患者可能被误诊为营养性佝偻病，从而错误地接受高剂量维生素 D 治疗，导致 25(OH)D 水平非常高。这些患者的肾钙排泄量较低。此外，可能会发生继发于 PTH 升高的高氯性代谢性酸中毒和高氨基酸尿症 ( 4 )。在一些 VDDR1A 患者中，在存在低钙血症的情况下也可以发现不适当的正常 1,25(OH)2D 水平（20，27）。有些病例的血钙也可能正常，在检测到显着升高的 PTH 水平之前可能会误诊 HR ( 20 )。

正确治疗该疾病包括给予生理剂量的骨化三醇、1,25-二羟基维生素D3或阿法骨化醇、1α-羟基维生素D3（10-20ng/kg/天，2剂），这将逐渐改善临床、生化和放射学结果（26）。此外，建议在治疗开始时添加50-75毫克/公斤/天的元素钙。随访时，有效的管理应导致血清钙水平正常低值 (8.5-9 mg/dL)、磷酸盐水平正常和 PTH 值正常高值 ( 4 , 26）。高正常水平的血清钙可能导致高钙尿和随后的肾球身及病的发展。建议定期监测24小时的尿钙排泄，并保持尿钙排泄量低于4 mg/kg/day（4、5、26 ）。钙尿的程度也可以通过点尿钙/肌酐比率进行评估，而不同年龄组的正常范围有不同的正常范围：＆0.8 mg/mg（≤6个月大）和0.6 mg/mg（7- 12个月），＆0.53 mg/mg（1-3岁）和0.39 mg/mg（3-5岁），＆0.28 mg/mg（5-7岁）和＆＆0.21 mg/mg（ > 7年）（28）。

VDDR1B (MIM 600081) 是一种极其罕见的常染色体隐性遗传疾病，由 25-羟化酶缺陷引起。 1994 年，Casella 等人 ( 29 ) 首次在两个 2 岁和 7 岁的尼日利亚兄弟姐妹中描述了这种疾病。存在与佝偻病、低钙血症、低磷血症、ALP 和 PTH 显着升高、1,25(OH)2D 正常和低 25(OH)D 水平相一致的骨骼畸形。这些兄弟姐妹被诊断患有 25-羟化酶缺乏症，并在高剂量维生素 D2 治疗后表现出临床和实验室改善。 Cheng 等人 ( 30 ) 于 2003 年描述了编码 25-羟化酶 (CYP2R1, MIM 608713) 的基因，并在第一个报道的尼日利亚兄弟姐妹中发现了纯合 CYP2R1 突变 (L99P) ( 31）。目前，HGMD中仅列出了四个CYP2R1突变（2017年11月13日访问）。除CYP2R1外，还有其他五种细胞色素P450酶（CYP27A1，CYP2J2/3，CYP3A4，CYP3A4，CYP2D25和CYP2C11），能够催化最初的25-羟基化步骤（32）。实际上，最近已经描述了一名20个月大的男性患者患有低钙性抽搐和rick鼠（33）。其母亲、外祖母和姨妈也有童年时期与佝偻病相关的高钙性惊厥和骨骼畸形病史。所有病例均存在低钙血症、低磷血症、25(OH)D 降低、ALP 和 PTH 显着升高。有趣的是，在该亲属中尚未发现 CYP2R1 突变，这表明另一个基因可能参与 25-羟基化。骨化三醇是治疗该疾病的唯一选择（10-20 ng/kg/天，2剂）。

活性维生素D通过与受体VDR结合发挥作用，VDR包含N端DNA结合域、C端配体结合域及非结构化连接区。VDR与RXRα形成三元复合物，调控基因转录。HGMD记录65种VDR突变，影响其功能导致疾病。DNA结合域突变导致完全功能丧失和严重症状，而配体结合域突变导致部分功能丧失和温和症状。临床表现可能随年龄改善，青春期后肠道钙吸收减少对维生素D的依赖。常见低钙血症、低磷血症、高ALP和PTH水平，以及正常25(OH)D水平。治疗包括高剂量骨化三醇和钙补充，需监测血清和尿钙水平。治疗效果因突变位置而异，脱发患者对治疗反应差。长期钙治疗可有效，但需注意并发症。西那卡塞对VDDR2A和甲状旁腺功能亢进症有效

遗传性HR是一种罕见的肾磷酸盐消耗性疾病，发病率为每100,000名活产儿3.9例，需基因检测鉴别。其特征为肾脏磷酸盐消耗导致低磷血症和骨矿化缺陷。低磷血症和正常血清钙是典型生化结果。血清磷酸盐水平由维生素D和PTH维持，1,25(OH)2D增加肠道磷酸盐吸收并抑制PTH分泌。PTH通过降低NaPi-2a和NaPi-2c表达发挥磷酸尿作用。FGF23、sFRP4等分子可降低血清磷酸盐水平，FGF23是主要调节剂，由骨细胞产生，与血清磷酸盐水平密切相关。FGF23激活FGFR1抑制肾磷酸盐重吸收，Klotho是FGF23功能必需的跨膜蛋白。NHERF1对近端小管磷酸盐重吸收有双重影响。 血清磷酸盐水平随年龄变化，评估低磷血症时需考虑年龄因素。低磷血症患者常见TRP降低、PTH正常或轻度升高、ALP显著升高。TRP是最广泛使用的评估肾磷酸盐排泄参数，但在低磷血症时应低于5%（TRP>95%）。TmP/GFR是评估磷酸盐尿症的更好方法。

对于 TRP ≤86%：TmP/GFR= TRP x 血清磷酸盐

对于 TRP >86%：TmP/GFR= (0.3 x TRP) / [1-(0.8 x TRP)] x 血清磷酸盐

缩写内容：
低磷酸血症时，低TMP/GFR值提示肾排磷增多。其正常范围随年龄变化：出生3.6-8.6 mg/dl，3个月3.7-8.25，6个月2.9-6.5，2-15岁2.9-6.1，成人2.2-3.6 mg/dl。正常血钙、低血磷、高ALP和PTH不能确诊HR，也见于维生素D缺乏佝偻病。维生素D相关佝偻病PTH显著升高，而HR中PTH正常或轻度升高。已发现多种遗传原因导致HR（表2），包括FGF23相关和独立的HR（表3）。

XLDHR（MIM 307800）是最常见的HR类型，发病率为1/20000活产。由PHEX基因失活突变引起，导致FGF23血清水平升高。女孩因X染色体失活而两性病情严重程度相同。骨骼表现多在婴儿晚期出现，行走后体重影响明显。PHEX编码膜内肽酶，在成骨细胞和成牙本质细胞中表达，下调FGF23表达。HGMD列出423个PHEX突变，土耳其人群中占87%病例。从头突变常见于女性患者。临床特征包括矮小、腕肿、腿形异常、弓形腿、额叶bossing、牙脓肿和骨痛。实验室检查显示低磷、低TRP、正常/轻度升高的PTH和高ALP，正常钙和25（OH）D水平，以及不适当正常或低1,25（OH）2D水平。诊断需遗传学确认PHEX突变。

ADHR（MIM 193100）是由FGF23蛋白（MIM 605380）功能获得性突变引起的常染色体显性遗传病。突变影响第176或179位精氨酸，使FGF23抗蛋白水解切割，导致血清水平和活性增加，引发低磷血症。与XLHR相比，ADHR较少见，HGMD记录16种突变。ADHR与XLHR有相似的临床表现，需基因检测诊断。发病年龄、严重程度和磷酸盐浪费的变化与FGF23水平相关。铁缺乏症是ADHR中FGF23表达的环境触发因素，刺激低磷酸化。

ARHR 1型（ARHR1，MIM 241520）是由于DMP1基因中的纯合突变（牙本质基质酸性磷酸蛋白1，MIM 600980）所致（78）。 DMP1是一种细胞外基质蛋白，在成骨细胞和成骨细胞中表达，并在抑制FGF23表达中作用（62，68 ）。 DMP1的灭活突变导致血清FGF23水平升高，从而导致HR。临床，实验室和放射学发现与XLHR和ADHR相似。 HGMD中列出了9种不同的突变（2017年11月13日访问）。 DMP1基因敲除小鼠的血清水平升高的FGF23，低磷酸血症，骨骼和牙齿异常和骨质乳酸（79））。与其他 HR 类型不同，颅底和颅骨可能发生骨硬化 ( 62 )。据报道，杂合子携带者存在单倍体不足：轻度低磷血症、低TRP和局灶性骨软化，但没有典型的佝偻病骨骼畸形（80）。

ARHR2（MIM 613312）由ENPP1（MIM 173335）的纯合失活突变引起。ENPP1突变常见于婴儿动脉钙化患者，导致肌动脉内弹力层钙化和狭窄。ARHR2涉及不同途径，ENPP1通过生成无机焦磷酸盐（PPi）调节焦磷酸盐水平、骨矿化和软组织钙化。Enpp1敲除小鼠显示骨骼发育改变和FGF23表达增加，而ENPP1突变增加血清FGF23水平，但其机制尚不明确。

HR甲状旁腺功能亢进（MIM 612089）是一种罕见疾病，由9q21.13和13q13.1的平衡易位引起，与KL基因相邻。该易位导致α-klotho、FGF23水平升高和β-葡萄糖醛酸酶活性增加。特征为低磷血症、高PTH水平和不适当的肾磷酸盐消耗。FGF23升高导致TRP降低、低磷血症和佝偻病。甲状旁腺增生引起PTH升高，α-klotho水平升高与甲状旁腺增生的关系尚不明确。HR患者的PTH水平远高于其他原因，与VDDR相当。Klotho基因敲除小鼠表现出与人类衰老相似的表型，包括高钙血症、高磷血症、1,25(OH)2D水平升高、PTH降低和骨异常，与HR表型不同。治疗方法包括骨化三醇和口服磷酸盐补充剂。

骨发育不良（MIM 166250）是一种罕见的常染色体显性遗传病，由FGFR1（MIM 136350）基因的杂合功能获得性突变引起。该病表现为颅缝早闭、根状体矮小、上颌发育不全等症状，部分患者伴有高FGF23、低磷酸盐和1,25(OH)2D水平。FGF23增加导致肾磷酸盐消耗和骨矿化恶化，可能因FGFR1激活突变刺激FGF23产生。在197个FGFR1突变中，仅有3个在骨发育不良患者中报告（HGMD，2017年11月13日）。

McCune-Albright综合征（MAS）由GNAS基因突变引起，导致细胞内腺苷酸环化酶活性持续活跃。该病特征为多骨性纤维异常增殖症、牛奶咖啡斑和外周性性早熟，临床上异质性强，常伴有甲状腺功能亢进、垂体巨人症和库欣综合征等内分泌疾病。骨组织纤维发育不良与FGF23水平升高相关，50%患者TRP降低，出现次磷酸血症/骨乳核酸。HGMD数据库中记录250多个突变，其中221个失活突变与疾病不同。目前，两个激活突变（P.R201H/C和P.T55A）与MAS相关。

Raine综合征（MIM 259775）是一种1989年首次报道的常染色体隐性遗传病，特征为骨膜骨形成异常和严重颅面畸形。该病由FAM20C基因突变引起，最初认为致命，但后来发现非致命病例。FAM20C在骨骼和牙科组织中表达，是FGF23的调节剂。Raine综合征患者因FGF23水平升高导致肾磷丢失和低磷血症。FAM20C通过增强DMP1表达抑制FGF23产生，失活则导致FGF23相关低磷血症。HGMD数据库记录了22个相关突变。