高强度聚焦超声基本机制与 临床应用

Bachu VS, Kedda J, Suk I, Green JJ, Tyler B. High-Intensity Focused Ultrasound: A Review of Mechanisms and Clinical Applications. Ann Biomed Eng. 2021 Sep;49(9):1975-1991. doi: 10.1007/s10439-021-02833-9. Epub 2021 Aug 10. PMID: 34374945; PMCID: PMC8608284.

       高强度聚焦超声（HIFU）是一种新兴的非侵入性治疗技术，用于癌症等疾病的治疗。它通过压电换能器传递高能脉冲，减少对周围组织的损害。1880年，皮埃尔·居里和雅克·居里在研究机械振动对石英晶体的影响时首次发现超声波技术。最初应用于一战期间的水下探测和工业金属杂质检测，后逐渐进入医疗领域。如今，超声技术已成为临床诊断的重要手段，广泛应用于胎儿成像、骨超声、超声心动图和活检引导等多个医学领域。

    诊断超声通常应用功率为以 0.1 W/cm ²。治疗性超声分为高强度（1,000 W/cm ² - 10,000 W/cm ²）、中等强度或低强度（< 3 W/cm ²）。本综述重点关注高强度聚焦超声 (HIFU) 的应用，其中声波以最高能量水平进行管理并会聚在焦点处。

表1：超声技术显着进步的里程碑表

    1932 年，H. Freundlich、K. Collner 和 F. Rogowski 发现介质具有加热组织的倾向，首次提出 HIFU 治疗40。1942 年，林恩等人。探索了目标光束对组织块和活体动物器官的局部影响40。研究人员特别指出，该方法能够在能量焦点处引起剧烈变化，同时使光束路径中的组织不受伤害40。在 20 世纪 60 年代，由于 Fry 兄弟的贡献，人们对 HIFU 的兴趣大大增加，他们在帕金森病和其他多动性疾病患者中制造了皮质损伤18以努力减缓疾病进展。到 1900 年代后期，HIFU 作为一种可行的治疗选择在眼科和神经外科领域进一步发展，但由于有限的成像模式和治疗期间精确所需的温度监测软件，研究陷入停滞80。

    20 世纪 80 年代，磁共振成像 (MRI) 技术的出现重新引起了人们对高强度聚焦超声的兴趣，因为它具有通过成像进行精确空间引导的潜力，以及 MR 测温技术的发展，可以实现精确的温度跟踪30。2003 年第一台耦合 MR 引导聚焦超声机 (MRgFUS) 80为 HIFU 成为具有更广泛应用的有用治疗选择奠定了基础。

    虽然 HIFU 越来越多地应用于不同的医学领域，但特别令人感兴趣的一个领域是肿瘤学。目前治疗恶性肿瘤的策略包括手术、放疗、化疗和免疫疗法的组合。化疗是应用最广泛的全身治疗方法，然而，即使是最有希望的化疗也无法证明预期的疗效，这在很大程度上是由于递送障碍、肿瘤异质性和癌症耐药性。在追求优化癌症治疗的过程中，HIFU 正在成为一种有前景的多功能技术，它既是一种新颖的独立治疗方法，又可以增强现有药物的有效性。调节超声治疗的强度可以将其用作药物输送机制或消融方式，两者都显示出治疗肿瘤的希望。

高强度聚焦超声机制

    高强度聚焦超声传统上由具有固定孔径和焦距的压电换能器传输。换能器产生频率范围为 1 至 7 MHz 的超声波场。然后这些声波转化为热能并穿过身体，会聚在一个焦点处并能够引起凝固性坏死。与一般超声类似，对组织的治疗作用有两类：热作用和机械作用。

热效应包括由于吸收超声波而对目标组织进行物理加热。在较低的沉积能量剂量（< 55 °C）下，诱导的高温可导致细胞渗透性增加，更好地促进纳米颗粒的输送47。这与热调制载体分子一起使用可能是有利的。在较高的沉积能量剂量 (> 55 °C) 下，凝固性坏死会诱导细胞死亡状态22。该水平是肿瘤消融治疗的特征，其中使用诊断超声 (USgFUS) 或优选 MR 成像 (MRgFUS) 来绘制病变区域。HIFU 传输的精度使得消融组织和正常组织之间的距离最小。Yu-Feng 报道了受影响和未受影响的肌细胞之间几乎难以察觉的边缘，甚至在消融后不久就提供了描述单个细胞组织学差异的图像；位于病变边界内的一半细胞表现出明显的亚细胞破碎，而边缘外的另一半细胞保持完整85。ter Haar 等人报告称，在消融肝细胞时，该距离约为 10 个细胞（250-300 微米）23。即使考虑到组织变异性，HIFU 消融也会导致受影响区域和未受影响区域之间的边界非常薄。

HIFU 的机械效应包括辐射力、增加的压力，以及最重要的声空化。声空化描述了目标组织中的压力场差异导致微泡形成、振荡和破裂的过程。虽然低强度的超声波会对附近的结构造成纯粹的应力，但高强度的超声波会导致喷射流和冲击波的形成。这种增加的频率促进了质膜中瞬时孔的产生，增加了细胞的通透性——这一过程被称为声孔作用47。声孔治疗（图1）从药物输送的角度来看是有用的，因为孔可以增加目标组织中的颗粒摄取以及细胞间和细胞内屏障的穿过。

图1：

    HIFU 应用的说明性描述

应用领域

聚焦超声和消融

HIFU主要用于热消融，最早由Lynn提出，后由Wang在1980年代扩展。消融适用于骨骼、肝脏等器官。关键参数包括治疗区域、安全裕度、辐射剂量和持续时间。治疗区域应覆盖肿瘤及周围组织，需考虑病变深度对声波衰减和能量沉积的影响。避免反射界面和致密结构导致的治疗不足，避开充气器官以防焦点位移。监测消融过程中的病变形成至关重要，MRI和测温技术优于诊断超声。为精确输送，使用药物减少手术中运动和消化蠕动。

聚焦超声和药物输送

HIFU，传统用于消融治疗，现因其影响膜通透性而被研究用于药物输送。纳米粒子与超声波结合有两优势：1) 作为成核位点降低空化阈值，增强HIFU机械效应；2) 载体颗粒可装载药物分子，在HIFU作用下在特定部位释放。Khirallah等人的研究显示全氟己烷纳米粒子能增强消融效果。药物释放可通过HIFU的热/机械效应实现时空控制。表2列出了与HIFU结合的纳米颗粒。德罗米等人研究热敏脂质体，发现其在HIFU作用下能快速集中释放阿霉素。梁等人证明高温敏感陶瓷体在目标区域温度升高5°C时会爆发释放药物分子。

    依赖于 HIFU 机械效应的诱导特性的研究主要集中在纳米颗粒上；这是因为它们能够作为额外的成核位点并充当载体分子，从而允许在 HIFU 应用部位通过声孔作用增加药物卸载。这些纳米颗粒可以是有机的，例如基于脂质或聚合物的，或者它们可以是无机的，例如金属的，或者它们可以是混合组合。你等人。探索了使用金属氧化物共轭聚合物纳米颗粒卸载全氟己烷并在异种移植兔模型中治疗肝细胞癌。除了体外演示功效方面，纳米颗粒+ HIFU 实验组表现出比单独 HIFU 对照组显着（p < 0.05）更低的肿瘤增殖指数82。除了在兔肝肿瘤异种移植组织中的功效外，纳米粒子与 HIFU 的结合也已成功应用于小鼠模型。例如，研究人员已经证明，在小鼠模型中，脉冲 HIFU（跨突发间隔施用）可与乙二醇壳聚糖纳米粒子有效协同作用84。此外，在 You 等人的一项研究中，10、20 和 50 W 的特定 HIFU 脉冲剂量会导致小鼠股动脉脉管系统渗漏，这通过与未经处理的组织相比荧光信号增加来证明81。越来越多的证据表明，HIFU 治疗可以增加载药载体纳米颗粒的外渗，克服组织渗透，这是纳米颗粒使用的关键障碍之一。

     HIFU 在促进药物输送方面的局限性包括其作用持续时间短和药物摄取变化。在临床实践中，实体瘤受益于化疗药物的持续释放，以最充分地渗透肿块。由于 HIFU 的传输机制出于安全性的考虑，在每次治疗的脉冲数量方面具有固有的限制，因此大肿瘤可能需要更长、更复杂的治疗方案55。此外，纳米粒子的递送取决于通过细胞外屏障的运输到达目标区域。由于异质肿瘤内以及患者之间存在差异，根据肿瘤类型、治疗区域和其他生物学特征，药物渗透和吸收可能存在显着差异。

聚焦超声和神经调节

    聚焦超声技术不仅可用于消融和药物输送，还可能用于神经调节疗法，尤其是在低强度下。神经调节通过改变神经元活动来治疗，包括电刺激和药理化学物质。FDA最近批准治疗性超声，使神经调节成为新兴研究领域。低强度聚焦超声（LIFU）在神经调节中具有潜在作用，因为它在电压门控离子通道中产生非热机械干扰，影响电信号传导。为实现神经调节而非热消融，超声波需以低能量传递（<3 W/cm²），改变通道而不造成损伤。Fry兄弟的研究证明了这种可逆机制，为超声神经调节研究奠定基础。LIFU引起的神经元活动变化可持续数小时至14天，而高强度聚焦超声（HIFU）则通过热破坏组织发挥作用。

图 2.

聚焦超声门控异丙酚释放足以抑制癫痫发作。(A) 用于证明体内功效的大鼠定位示意图。将大鼠仰卧在聚焦超声换能器的床上并进行癫痫发作诱导，通过脱气水（浅蓝色）、充满脱气水（橙棕色）的 Kapton 膜和超声凝胶（未显示）与换能器耦合。两个超声处理焦点的预期位置叠加在离体 MRI 图像上，其中红色椭圆表示超声处理焦点的 fwhm，位于前囟尾部约 5 mm。(B) 癫痫发作诱导、颗粒给药和 FUS 应用的实验时序示意图。(C) 在癫痫发作诱导和在指定压力下应用聚焦超声之前和之后接受载有异丙酚的颗粒的一只大鼠的脑电图电压样本迹线。(D) 总脑电图功率通过实验期间接受载有异丙酚（蓝色）或无药物（空白、红色）的颗粒的大鼠的基线平均值进行归一化（N = 7 个异丙酚，5 个空白）。灰色条表示 FUS 申请的时间。(E) 接受载有异丙酚的颗粒或空白颗粒的大鼠（N = 7 只异丙酚，5 只空白）在指定时间段内归一化总脑电图功率（左）和 θ 带（右）EEG 功率的平均值±SD。(F) 取自 N = 4 只大鼠的样品的 HPLC 定量血清丙泊酚浓度的平均值±SD，这些样品在载有丙泊酚的颗粒施用后立即、超声处理后立即以及超声处理后 10 分钟采集，与空白血清样本相比。超声处理后的样品没有明显的血清异丙酚峰。

有效性。Defieux等（2017）发现LIFU能改变恒河猴的视觉运动动作，暗示人类可能也有类似反应。Dallapiazza等（2018）证实LIFU能无创抑制猪特定丘脑核，为大脑绘图提供新工具。Airan等（2017）证明超声能安全递送癫痫发作沉默纳米颗粒。Sanguinetti等的研究显示经颅聚焦超声能改善情绪并影响神经网络连接。一项临床试验正在研究LIFU对阿片类药物使用障碍的辅助治疗效果。随着对LIFU机制的深入理解，其在神经系统疾病治疗中的潜力将被进一步揭示。

HIFU 临床试验

子宫平滑肌瘤/肌瘤和子宫腺肌病

HIFU在女性生殖系统的应用已获FDA批准治疗子宫肌瘤，并处于子宫腺肌病临床试验阶段。子宫腺肌病由子宫内膜生长至肌肉壁引起，导致器官增厚，常见症状包括月经痉挛和异常出血。现有治疗方案包括宫腔镜切除术等，但因副作用和禁忌症，未广泛接受。

HIFU治疗子宫腺肌病研究显示积极进展，但需标准化方案和优化参数。Gong等（2016）分析245名患者，发现腹壁厚度、病灶距离、血液供应和MRI高T2信号影响HIFU效率。马克斯等（2010-2020）荟萃分析显示，HIFU治疗后子宫体积和痛经显著减少，生活质量改善。然而，缺乏与传统护理比较的研究，需进一步评估HIFU的直接影响。2004年，FDA批准HIFU治疗子宫肌瘤，这是一种常见于绝经前女性的良性肿瘤。子宫肌瘤的治疗方法多样，包括子宫切除术等，而MRgHIFU因其无创性、快速恢复和保护子宫的能力而被认为是更安全有效的方法。2015年的研究显示，USgHIFU能有效改善子宫腺肌病的临床症状，224名患者经过两年随访后痛经和月经过多的缓解率分别为82.3%和78.9%，证实了HIFU治疗的安全性和有效性。

图 3.

术前和术后增强MRI。(A)子宫腺肌症治疗前的增强MRI，显示子宫底子宫肌层增厚，血运丰富。(B) 子宫腺肌病患者 HIFU 治疗后 1 天的增强 MRI，显示病灶内无灌注区域。转载自超声波声化学，卷。27、水丽，毛S，吴Q，等。高强度聚焦超声 (HIFU) 治疗子宫腺肌症：两年随访结果，第 677-681 页 (2015。

Li 等人在 2020 年的研究中发现，接受超声引导 HIFU 治疗的子宫肌瘤患者再干预率为 20.7%，症状缓解率为 86.4%，证实了 HIFU 的有效性。王等人的研究也表明，HIFU 能减少手术并发症并提高症状缓解率（p < 0.05），长期临床结果优于保留子宫手术。尽管这些研究显示了积极结果，但仍需大规模临床试验来验证。目前有两项临床试验检验 HIFU 对子宫腺肌病的效果，13项针对子宫肌瘤。与子宫动脉结扎、肌瘤切除等相比，HIFU 主要作为消融治疗被研究。这些试验结果将有助于明确 HIFU 的长期效果和优化治疗方案。

HIFU 和前列腺癌

前列腺癌是男性第二常见癌症，高复发率导致其成为死亡主因。因此，研究多种肿瘤治疗方法至关重要。HIFU作为前列腺癌的消融疗法已研究多年。Guillaumier等2018年的研究显示，625名非转移性前列腺癌患者接受HIFU治疗后，五年无转移生存率达98%，癌症特异性生存率为100%，且发病率低于全腺根治性前列腺切除术和根治性放射治疗。尽管这些疗法有效，但存在泌尿、性功能和肠道副作用。研究表明，HIFU是前列腺癌的有效治疗手段，具有较低的发病率，可作为非转移性疾病患者的治疗选择。格利博奇科等人的研究也证实了HIFU的低风险和可行性。缩写后的内容：前列腺癌是男性常见癌症之一，高复发率使其成为死亡主因。研究显示HIFU为有效消融疗法。Guillaumier等2018年研究发现HIFU治疗后五年无转移生存率98%，癌症特异性生存率100%，发病率低于其他疗法。格利博奇科等人的研究也支持HIFU的低风险和可行性。

图 4.

术前超声剪切波弹性成像和前列腺组织扫描以及半消融前后前列腺特异性抗原（PSA）的动态。HIFU 半消融术前病理病灶（箭头）的代表性 MRI 对照结果 (a) 和手术后 3 个月消失 (b)。(C) 展示了显示 HIFU 半消融前后 PSA 水平变化的箱线图 (n=35)，线条表示平均值，方框表示四分位数范围，须线表示最大值和最小值。

由于前列腺癌复发的可能性很高，在传统疗法无法预防局部复发后，HIFU也被提议并研究作为一种挽救疗法。Crouzet 及其同事在 2017 年进行的一项研究对多家机构的 418 名局部复发性前列腺癌患者进行了检查，这些患者接受了外照射放疗，然后接受 HIFU 治疗。作者发现，7 年生存率随着抢救 HIFU 的使用而增加8。此外，冯·哈登堡等人明年的一项研究。检查了 24 名接受 MRI 和经直肠超声 (TRUS) 引导的 HIFU 患者（19 名患者接受局灶性 HIFU，5 名患者接受区域 HIFU）作为前列腺癌消融治疗。研究发现，尽管 HIFU 能够成功实现局部肿瘤消融，但 40% 的患者在短期随访中实际上活检呈阳性26，这表明当前需要更强有力的治疗方案以及进一步的研究和开发在使用这项技术之前，它可以成为一种独立的疗法。

对ClinicalTrials.gov的搜索提供了 30 多个已完成或正在进行的临床试验的完整列表，这些临床试验研究了 HIFU 在前列腺癌治疗中的应用，特别是关于不同的指导技术以及 PET 扫描在前列腺癌识别和 HIFU 消融中的实用性。一些此类试验包括NCT03350529，研究 MRI 引导的经尿道超声治疗前列腺癌和良性前列腺增生，以及NCT03927521和NCT04461509，两者都在研究使用 PET-MRI 作为 HIFU 治疗的选择工具。目前尚无关于在前列腺癌中使用 HIFU 增强药物输送的试验，但这将是前列腺癌护理领域未来研究中值得探索的一个有趣领域。

HIFU 和乳腺癌

HIFU，一种癌症治疗技术，已在多种癌症中研究，包括乳腺癌。乳腺癌是女性最常见癌症，尽管生存率高，但仍需探索新疗法。HIFU作为消融方法的研究显示其无严重短期副作用，能导致细胞坏死、失去增殖和转移能力。Wu等人的研究支持HIFU的潜在价值。后续研究强化了其作为治疗手段的价值。Knuttel等人比较了HIFU与传统RFA的组织病理学变化，发现HIFU作用区域更明确。正在进行的临床试验将进一步评估HIFU的效果，指导未来临床实践。

HIFU 是一种提升乳腺癌药物递送效率的技术。早期研究显示，脉冲HIFU能增强全身药物递送。Frenkel等在2006年的实验中，使用脉冲HIFU增强脂质体阿霉素在小鼠乳腺癌模型中的递送，但未发现组织对阿霉素递送敏感性增加。然而，后续研究显示HIFU通过诱导高温增强阿霉素在兔子Vx2肿瘤中的递送。正在进行的临床试验（NCT03749850）探索MR引导的HIFU如何增强乳腺癌中阿霉素的输送。HIFU还能通过破坏含化疗药物的微泡实现局部药物递送，以及通过促进原位肿瘤乳化、增加抗原蛋白分解和刺激炎症反应来增强抗原呈递。当前试验（NCT03237572）研究HIFU在转移性乳腺癌患者中与派姆单抗治疗的机制。适当调整后，HIFU可能成为治疗多种实体瘤的有效策略。

    由于神经系统疾病是全球死亡和残疾的主要原因，中枢神经系统 (CNS) 功能障碍与严重后果相关71。中枢神经系统由大脑和脊髓组成，负责感觉统合、反应协调和运动输出。20 世纪 50 年代初，当 Fry 兄弟发现高强度聚焦超声波能够治疗神经系统疾病时，高强度聚焦超声波首次应用于人类中枢神经系统30。从那时起，它就被用来治疗特发性震颤 (ET)、神经性疼痛和中枢神经系统肿瘤。HIFU 还被用作一种暂时使大脑更容易输送全身给药药物的技术。

特发性震颤

     2016 年，聚焦超声在美国被 FDA 批准作为原发性震颤 (ET) 的治疗方法109。在这种治疗中，丘脑的腹侧中间核被消融，选择性地在声波汇聚的焦点处产生脑损伤。由于波路中的结构基本上不受影响，HIFU 对于非目标区域相对安全，与深部脑刺激和射频消融等传统 ET 治疗相比，血栓形成的风险较低，感染的风险也较低24 , 36 , 60。伊藤等人的一项研究。探索 MRgFUS 对药物难治性 ET 患者的长期临床结果29。局灶性左侧丘脑切除术导致右手震颤评分临床评定量表 (CRST) 降低 60%。尽管患者报告了治疗期间头痛和治疗后感觉障碍等明显症状，但该研究验证了 MRgFUS 单侧丘脑切除术是治疗难治性 ET 的可行选择29。此外，帕克等人。证明在初始治疗 4 年后单侧 MRgFUS 丘脑切除术可持续缓解难治性 ET 54。目前的临床试验包括NCT04112381，其中科学家正在检查双侧丘脑切除术对左侧和右侧震颤的影响101。NCT03465761是另一项类似的前瞻性单臂试验，研究双侧聚焦超声消融治疗治疗药物难治性 ET 102的结果。这些更大规模的研究将为 HIFU 技术的进一步治疗优化奠定基础。

神经性疼痛

     神经性疼痛影响7-10%人口，由体感系统异常引起，导致生活质量下降。原发性中枢神经性疼痛多由脊髓损伤引起，周围神经痛可能由糖尿病、遗传性疾病等引起。传统治疗方法包括药物、神经阻滞和手术，但效果有限。1996年提出聚焦超声对神经性疼痛有影响，2012年临床试验显示MRgFUS治疗难治性慢性神经性疼痛有效。2020年研究认为HIFU对原发性三叉神经痛有潜力。目前8项临床试验评估聚焦超声对不同类型神经性疼痛的影响。初步研究显示HIFU有望成为主要治疗方法，但需等待试验结果确认。

中枢神经系统肿瘤和血脑屏障

    2020年，约23,890人被诊断出脑部和脊髓恶性肿瘤。目前治疗策略包括手术、放疗和化疗，但化疗在中枢神经系统效果不佳，主要因血脑屏障（BBB）阻碍药物传递。HIFU技术能安全、微创地打开BBB，提高药物递送效率。聚焦超声（FUS）瞬时可逆地打开BBB，具有非侵入性、减少脑组织损伤和感染风险等优势。MRI引导下的FUS提高了治疗精度，且不影响BBB长期功能。

     多项体内试验已证实纳米粒子可定向递送至动物模型大脑特定区域。目前，人体试验正在评估聚焦超声（MRgFUS）在该领域的应用。Mainprize等人的临床试验显示，5名高级别胶质瘤患者接受MRgFUS化疗后，短暂对比增强15-50%，屏障功能20小时内恢复正常。Satiraju等人提出MRgFUS的复合治疗效果可绕过血脑屏障，增强药物疗效。陈等人研究发现，较小纳米颗粒（NP）的递送效率是最大颗粒的6倍，即使直径差异小于5nm。目前有四项临床试验检验MRgFUS对血脑屏障破坏的影响，包括研究MRgFUS促进阿霉素在脑肿瘤中积聚的潜力（NCT02343991），以及评估MRgFUS作为一种工具，短暂和有针对性的破坏乳腺癌和脑转移患者的血脑屏障（NCT03714243）。这些试验旨在检查和确定安全因素，为未来评估治疗效果提供定量参数。

图 5.

使用聚焦超声波穿过 BBB 传递 Cy5-DNA-Au NP 的荧光图像。使用聚焦超声在 BBB 上递送 Cy5-DNA-Au NP 存在尺寸依赖性，本研究 (A) 中测试的最小 NP 在 BBB 上递送的效率是测试的较大/最大 NP 的六倍（公元前）。在左侧丘脑中观察到荧光点状分布，而在右侧丘脑中未检测到荧光信号。

本次讨论显示，HIFU作为治疗方法而非诊断手段，近年来为医学界带来活力。尽管相关文献有限，但正在进行的临床试验（见表3）初步结果积极，预示着HIFU将成为未来有价值的治疗工具。

表 3.ClinicalTrials.gov中描述的当前正在进行的 HIFU 临床试验（最后更新于 2021 年 4 月 11 日）

高强度聚焦超声（HIFU）是一种新兴的突破性治疗技术，自2000年代初与成像软件集成后，其在消融治疗和药物输送方面的应用不断增强。HIFU在治疗中枢神经系统疾病、疼痛和癌症方面具有重要临床应用，尤其在子宫肌瘤、子宫腺肌病、乳腺癌、前列腺癌和中枢神经系统癌症的治疗上取得了显著进展。尽管如此，仍需更大规模的临床试验来进一步验证结果并扩大治疗选择，以充分利用这一创新方法。