Panzone J, Byler T, Bratslavsky G, Goldberg H. Applications of Focused Ultrasound in the Treatment of Genitourinary Cancers. Cancers (Basel). 2022 Mar 17;14(6):1536. doi: 10.3390/cancers14061536. PMID: 35326687; PMCID: PMC8945954.
癌症是全球性疾病，传统治疗与高发病率相关。聚焦超声（FUS）因其声学特性和生物效应，被视为癌症的替代疗法，发病率较低。评估FUS在泌尿生殖系统癌症（前列腺癌、肾癌、膀胱癌、阴茎癌和睾丸恶性肿瘤）中的应用现状。研究表明，FUS对局限性前列腺癌和肾癌有治疗潜力，并可能增强化疗和放疗效果。应进一步研究FUS作为癌症患者的替代或补充疗法。 癌症是全球常见疾病，2018年全球新发病例1700万，死亡950万。泌尿生殖系统癌症中，前列腺癌（PCa）为第四大常见癌症。现有治疗方法包括激素治疗、手术、化疗和放疗，但存在显著副作用。局部治疗如局灶消融因其较小的侵袭性和较低的发病率而成为替代方案。技术包括冷冻疗法、激光消融、放射治疗、微波治疗和高强度聚焦超声（HIFU）。HIFU利用高频声波精确加热杀死癌组织，保护周围健康组织，主要用于PCa治疗，并有潜力用于其他泌尿生殖系统肿瘤的治疗。
超声检查的医学用途起源于20世纪初，旨在检测基于组织密度的肿瘤。1950年，约翰·怀尔德博士发现癌组织与健康组织密度差异及其诊断价值。Donald等人（1958）通过超声诊断出良性囊性肿块，改变了胃癌的诊断。这些发现激发了60年代对超声波医疗应用的兴趣，推动了其发展。如今，超声成像广泛应用于监测妊娠和评估病理学，包括癌症。早期聚焦超声消融研究始于1944年，Lynn等证实其对肝组织破坏及大脑结构行为变化的影响。1999年，Gelet等报道了首例HIFU治疗局部前列腺癌的临床研究。此后，HIFU应用范围扩大，用于治疗多种疾病，包括组织破坏、增强药物摄取、细胞毒性和肿瘤死亡。其声学属性也被用于精确药物输送和减少全身毒性。其他应用包括肾结石破坏和暂时性血脑屏障破坏以促进药物输送。
2.前列腺癌
2.1. HIFU聚焦治疗
2.1.1.患者选择
超声处理在HIFU局灶性治疗PCA中尤为重要，可消融整个前列腺、半前列腺或特定癌性病变。患者选择对治疗成功至关重要。Tay等（2017）认为低风险和局部癌症患者肿瘤小于1.5毫升或占总前列腺量20%以下最适合局灶性治疗。Rosette等（2010）建议选择CT2A疾病或更少的中等风险患者，即肿瘤涉及前列腺侧叶不到一半。局灶性治疗前或根尖肿瘤需谨慎，以免增加失败风险。AUA将包括HIFU在内的局灶性疗法视为实验方法，仅适用于中高风险局部PCA。
2.1.2。肿瘤学有效性和随访期
Albisinni等人（2018）汇总366例HIFU治疗单侧PCa病例，发现治疗后1年活检阴性率为87%，无挽救治疗生存率为92%，74%和96%的患者分别保留效力和自制能力。Claros等人（2019）分析59例HIFU局灶性治疗患者，中位随访18个月，2年和4年无衰竭生存率分别为83%和74%，3个月效能和连续性率分别为75%和93.4%，总并发症率为23%。Crouzet等人（2014）评估1002例全Gland消融患者，低、中、高危患者8年生化生存期分别为76%、63%和57%，10年无转移生存率为94%。Guillaumier等（2018）报告625名特异性靶向区域HIFU治疗患者1年FFS为99%，3年为92%，5年为88%；5年MF、CSS和OS率分别为98%、100%和99%。Brundl等（2021）在全Gland Hifu消融后21年评估560名患者，中位随访15.1年，低风险患者的CSS率分别为95％、89％和65％；MFS 和 BFS 率良好。Byun等人（2022）比较全腺体消融和部分腺体消融，发现部分腺体消融组无癌术后活检率相似但无失禁生存率显着缩短。
2.2。MRI引导的HIFU疗法
MRI作为HIFU治疗的指导手段，能增强软组织可视化，提供实时热量映射和靶向消融。初步研究显示，MRI引导的HIFU治疗前列腺肿瘤安全有效。Nair等（2021）评估了30名前列腺癌患者，3年生化生存率为74%，治疗后无明显副作用。Chin等（2016）的1期临床试验显示，20名患者无术中并发症，12个月时无垫节制率为100%，PSA水平显著下降。另一项1期临床试验评估了8名患者接受MRI引导的经直肠HIFU的安全性，结果显示泌尿功能稳定，无重大不良事件。Burtnyk等（2015）对8名患者进行28天随访，未发现不良事件或失禁。这些研究进一步证实了MRI引导HIFU治疗前列腺肿瘤的安全性和有效性。
2.3.高强度聚焦超声并发症
文献显示，HIFU等局灶性治疗被低手术风险患者良好耐受[46]。然而，HIFU可能引起多种并发症，如尿潴留、勃起功能障碍、尿失禁等[46,47]。施密德等(2019)[35]发现98名接受HIFU治疗的患者中，35.7%出现术后30天内并发症，主要为尿潴留和尿路感染[35]。费乔等(2016)[36]报告67名患者中14%出现术后并发症，主要为尿路感染和尿潴留[36]。Abreu等(2020)[32]分析100例患者，13%出现并发症，无重大问题[32]。van Velthoven等(2016)[33]评估50例患者，报告低发病率的围手术期并发症[33]。Bakavicus等(2019)[34]比较335名患者接受冷冻消融和HIFU治疗，发现HIFU组并发症发生率为38%，冷冻消融组为21%，大多数为轻微并发症[34]。
2.4. HIFU 与手术的比较
大量文献比较HIFU局灶性疗法与传统治疗（手术和放疗），发现两者在肿瘤学效果上相似，但HIFU能降低患者发病率。研究显示，HIFU治疗的前列腺癌患者与根治性治疗患者相比，无显著差异的无病生存期（FFS）。HIFU患者在勃起功能恢复和尿失禁控制方面表现更好。与其他治疗方法相比，HIFU在生化复发率、勃起功能障碍发生率、尿道狭窄等方面表现更佳。生活质量方面，HIFU治疗后的患者生活质量无显著变化。尽管如此，一些研究表明与传统治疗相比，HIFU在肿瘤学控制上可能较低。总体而言，HIFU能有效控制低中风险前列腺癌并降低发病率。
2.5. HIFU 后的挽救治疗
HIFU后癌症复发可能需挽救治疗。研究表明，HIFU后的挽救手术安全，但肿瘤结果次优。Herrera-Ceres等（2020）评估34名HIFU后接受RP的男性，并发症小，11.8%患者膀胱颈部狭窄，38%正缘阳性。汤普森等（2020）评估45名HIFU后抢救RP男性，并发症低，但肿瘤学效果不佳，仅66.7%未接受放疗或雄激素剥夺治疗12个月。比较初次与挽救机器人辅助RP，并发症无差异，但挽救组勃起功能恢复低（p=0.008），BF率降低（56.3% vs 92.4%, p=0.001）。结论：局灶性治疗后的挽救疗法安全可行，但与一级治疗相比肿瘤学结局较差。
2.6。HIFU用于挽救疗法
HIFU作为局部PCA的替代治疗和复发癌症的抢救疗法，研究表明其有效性。Maestroni等（2021）[62]发现1241名放射复发PCa患者接受HIFU挽救治疗后，复发率为51.6%，5年OS率为85.2%。Cantabral等（2017）[63]评估150名男性，3年无复合生存率分别为低、中、高风险PCa的100%、49%和24%，并发症较低。另一研究[64]显示6年FFS率、无进展生存率、CSS和MFS分别为41%、45%、98%和80%。Crouzet等（2017）[65]发现418名外照射治疗失败后接受挽救性HIFU的患者，7年OS、CSS和MFS分别为72%、82%和81%。Devos等（2019）[66]比较HIFU和RP挽救治疗，发现两者在5年OS、CSS和MFS率上无显著差异，但HIFU患者失禁和3级并发症较低。
2.7. HIFU 治疗后跟踪患者
目前，尚无标准化方法，用于遵循和评估接受PCA的HIFU局灶性疗法的患者。但是，专家建议使用几种策略来监测和评估患者，以确保迅速检测到并解决潜在的疾病进展。
Muller等（2015）通过专家共识研究，提出监测前列腺癌（PCa）治疗后患者应定期评估勃起功能、生活质量和泌尿症状，并推荐使用多参数MRI引导的靶向活检和系统活检，以及每3个月进行一次PSA测试。Tay等（2019）[68]的系统评价建议治疗后6个月、12-24个月和5年进行多参数MRI成像，并在相应时间点进行靶向和系统活检。Stabile等（2020）[69]发现PSA降低百分比是预测额外治疗需求的重要指标，PSA减少90%或以上者5年内需其他治疗的可能性低于20%，而降低20%或以下者可能性超过70%。研究表明，对比增强超声和多参数MRI是监测PCa复发的有效工具。
2.8 HIFU局灶性治疗的局限性
HIFU局灶性疗法在治疗患者时存在一些缺点。Callea等人（2010年）发现，低风险和中等风险患者的无病生存率（BFS）为84.2%，而高风险患者仅为43.1%。低中风险患者在活检中无残留肿瘤的比例为93.4%，而高危患者为63.1%。德拉贝拉等人（2021年）指出，前列腺前基质癌症的失败风险是其他位置的三倍。Huber等人（2021年）发现，前灶肿瘤需要进一步治疗的比例为37.8%，而后灶肿瘤为20.3%。与原发性根治性前列腺切除术相比，HIFU局灶治疗后的挽救疗法可能带来更高的肿瘤学结局风险。由于缺乏长期比较数据，AUA和EAU目前仅建议在临床试验中提供HIFU局灶性治疗。
3.肾癌
3.1。消融局灶性疗法
由于有效的肿瘤控制和低发病率的早期迹象，用于治疗局限性肾癌的消融疗法越来越受欢迎。就肾癌而言，局部治疗通常是指通过 HIFU 或冷冻消融等微创手段完全消融肿瘤，同时保留肾脏的健康组织。总的来说，针对肾癌局灶性消融的各种技术的研究已显示出积极的结果，表明局灶性治疗在治疗小肾脏肿块中的实用性。
3.2. HIFU 在肾癌中的应用：动物模型结果
动物模型研究显示，HIFU肾脏消融术能有效消融肾组织，包括正常和癌细胞，对周围组织毒性小。
3.3. HIFU 在肾癌中的应用：人类结果
HIFU疗法虽未广泛研究，但概念验证研究显示其能有效消融组织且发病率低。Vallancien等人（1992）的早期研究发现，5名肾癌患者经直肠HIFU治疗后，组织学评估显示高度充血和微毛细血管改变，表明消融成功。另一项研究跟踪两名肾细胞癌患者接受移植肾脏消融，73个月和81个月后无复发，发病率低。研究显示，HIFU治疗不仅能消融组织，还可能带来免疫治疗益处。Ritchie等人（2010年）发现，HIFU消融肾脏肿瘤后，髓样抑制细胞减少，可能增强抗肿瘤免疫反应，降低转移风险[84]。然而，由于呼吸运动、肋骨等因素的影响，体外HIFU治疗肾脏肿块的可靠性存在差异。尽管动物模型试验结果有限，人类应用亦有不足。
3.4。局部治疗肿瘤学成功率/随访时间
在一项评估 1860 名临床 T1A (cT1A) 肾癌患者局部局灶消融后癌症特异性死亡率的研究中，这意味着肿瘤局限于肾脏，并且计算机断层扫描成像不超过 4 厘米 [ 87 ]，Larcher 等人。(2016) [ 88 ] 报道，与单独观察相比，局部治疗患者的癌症特异性死亡率显着降低（风险比 0.47，95% CI 0.25–0.89，p = 0.02）[ 89 ]。为了比较 RFA 和冷冻消融治疗小肾脏肿块的疗效，Kunkle 和 Uzzo (2008) [ 89 ] 对 1300 多名患者进行了文献综述，得出的结论是这两种方法都能提供有效的短期肿瘤控制。89 ]。但是，在平均随访中为18.7个月，冷冻平稳化与肿瘤进展率显着降低（5.2％比12.9％，p <0.0001）和重复消融（8.5％vs. 1.3％，p <0.001） RFA [ 89 ] Goel和Kaouk（2008）[ 90 ]还比较了冷冻疗法和RFA [ 90 ]，分别报告了相似的3年CSS率为98％和97％[ 90 ]。然而，与RFA相比，冷冻平原显示出较低的局部复发率（4.6％比11.7％），转移进展率（1.2％vs. 2.3％）和撤退率（0.9％vs. 8.8％）与RFA相比。
3.5.局部治疗与部分肾切除术的比较
肾部分切除术（PN）是治疗小肾脏肿块的标准方法。但局部治疗提供了微创手术的替代方案，具有相似的肿瘤学结果和更低的发病率。萨拉吉尔斯基等人（2018）的文献综述表明，局部治疗对小于3厘米的肾肿瘤提供了与PN相当的肿瘤学控制，并具有更好的成本效益和更少的术后并发症。Choueiri等人（2011）的研究支持这一发现，调查了15,145名患者接受热消融、PN或根治性肾切除术（RN），结果显示调整后的2年癌症特异性生存（CSS）和总体生存（OS）在各组间无显著差异。
Andrews等人（2019）[101]研究了1798名2000-2011年间梅奥诊所肾脏肿块患者，比较了PN、RFA和冷冻治疗的肿瘤学结果。在1422名CT1A患者中，PN和RFA治疗的5年癌症特异性生存率（CSS）无显著差异（95.6% vs 100%，P=0.5），与冷冻治疗相比亦无差异（P=0.4）。对于376名CT1B患者，PN和冷冻治疗的5年局部无复发生存率（93%）和无转移生存率（分别为94%和90%）也无显著差异（P>0.9）。在一项研究中，Thompson等人（2014年）分析了1424例CT1A肾癌患者接受PN、RFA或冷冻疗法后的情况，发现三组3年无复发生存率相似（98%，p=0.49）。但冷冻和PN组的MF率高于RFA（分别为100%、99%和93%，P<0.05）。在379名CT1B患者中，无复发生存率无差异（p=0.81）。另一项研究比较CT1B肾癌患者的RFA和PN治疗，发现5年CSS和无病生存率也无显著差异（分别为92.6%、81.0% vs 96.6%、89.7%，p>0.4）。PN并发症风险高（高达33%），包括感染、出血需输血和尿漏[104]。研究显示，消融治疗能降低高危患者的并发症风险。
拉彻等(2017)[92]研究2471名cT1A肾癌患者，发现局部消融并发症率21%，低于肾部分切除术的40%(p<0.001)，住院时间和医疗支出减少(p<0.05)，不影响再入院率(p=0.1)或30天死亡率(p=0.2)。Pantelidou等(2016)[108]比较126名患者，发现机器人辅助PN和RFA轻微并发症相似(p=0.15)，但RFA肾功能下降更低(p<0.0001)。塔伦菲尔德等(2018)[93]随访4310名患者52个月，发现经皮消融和PN与肾功能不全相关性低于RN(11%和9% vs 18%, p=0.005)，消融治疗30天非泌尿系统相关并发症和急性肾功能衰竭发生率较低。Ruiz等(2019)[96]比较腹腔镜PN和RFA，发现PN并发症率高于RFA(p<0.001)。关等(2012)[97]比较PN和微波炉消融，发现微波炉消融失血量、肾功能下降和并发症率较低(p<0.002, p<0.0092, p<0.0187)，无复发生存期无差异(p=0.5414)。
研究表明，与PN相比，局部治疗不仅降低并发症发生率，经济负担也更低。切哈布等（2015）比较了冷冻消融、开放式和机器人PN的成本，发现冷冻消融成本最低（6067美元对11,392美元和11,830美元，p<0.0001）。局部治疗还与较低的手术室、麻醉、食宿、实验室费用及较短住院时间相关（均p<0.0001），优于开放式和机器人式PN。
3.6.挽救性局部治疗
局灶消融是肾癌复发后的有效微创治疗选择。早期研究显示，消融能有效控制复发性肾癌，且发病率低。Yang等(2013)发现探针消融对VHL患者术后挽救治疗安全有效，37.6个月随访中仅3人需再消融，OS和CSS率分别为92%和100%。Morgan等(2013)评估PN后复发患者冷冻消融，32个月随访中仅1人复发，并发症低。Okhunov等(2016)对初次冷冻消融后复发患者重复冷冻消融，无并发症，局部无复发生存率、MFS和CSS率均为100%（中位随访30个月）。这些研究表明局部治疗为复发性肾癌提供安全有效的挽救治疗。
3.7.局部治疗的禁忌症/限制
肾癌局部治疗受限于肿瘤大小、类型和位置。研究表明，大肿瘤（>3cm）的局部消融效果差，如Kim等发现肿瘤大小>3cm是冷冻消融失败的预测因素，风险比为3.21。Johnson等报告，<3cm肿瘤的6年无复发生存率和MFS分别为97%和100%，而>3cm肿瘤则降至68%和86%。Best等也发现，>3cm肿瘤复发率约20%，无病生存率从95%降至79%。Lay等报告透明细胞和乳头状肿瘤RFA后5年无病生存率分别为89.7%和100%。此外，某些位置如Hilum和肾脏骨盆周围的肿瘤也是局灶性治疗的禁忌症。
3.8。局部治疗指南
AUA认为热消融是手术干预的潜在替代方法，适用于治疗小于3 cm的CT1A肿瘤，推荐RFA和冷冻疗法，HIFU仍处于研究阶段。与患者讨论消融治疗的癌症复发风险，并在治疗前进行肾脏肿块活检。EAU指南建议对不适合手术的患者提供热消融术，不推荐常规治疗大于3厘米的肿瘤。NCCN指南仅建议对小于等于3 cm且禁忌肾部分切除术的患者考虑消融治疗。
4.膀胱癌
4.1.标准治疗
当前非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗包括TURBT、BCG免疫疗法和膀胱内化疗。对于肌肉浸润性或晚期膀胱癌，根治性膀胱切除术（通常先进行新辅助化疗）是标准治疗。
4.2.高强度聚焦超声消融
激光消融治疗膀胱癌有效且安全，但HIFU应用受限。德卡斯特罗等（2016）研究显示机器人辅助腹腔镜HIFU消融对尸体膀胱肿瘤有效，显示HIFU治疗膀胱肿瘤潜力。然而，这仍是实验性治疗，需更多数据支持。
4.3.用于放射和化疗的微泡
HIFU局灶性消融研究中，聚焦超声（US）的生物学和声学效应被用于增强抗癌效果。微泡，一种涂有磷脂壳的显微镜气泡，既作为超声成像的对比剂，也作为定向化疗的载体。超声可将微泡精确导向癌组织，提高药物递送准确性并减少全身毒性。聚焦超声还能在组织中产生声孔效应，通过微泡振荡或爆炸在细胞膜上形成临时孔洞，增强药物吸收。研究表明，HIFU联合微泡治疗能减少肿瘤脉管系统、增加细胞死亡，并与放疗协同增强效果。超声引导氧气纳米泡可增强丝裂霉素-C递送并减少肿瘤进展。尽管实验结果充满希望，但目前尚无临床经验描述增强药物输送的效果。
5. 阴茎癌
超声在阴茎癌诊断和治疗中的应用有限。激光消融对特定鳞状细胞癌有效，但器官保留手术、局部放疗、淋巴结切除和化疗可能仍是标准治疗手段。
6.睾丸癌
超声成像是评估睾丸和肿块的首选方法。研究发现，常规超声检查能发现更小的肿瘤，使患者接受更多防治手术和器官保存[129-130]。超声成像对术前和术中指导治疗小且不可触及的睾丸病变有效[131-132]。尽管HIFU治疗对睾丸癌有一定效果，但由于手术和化疗治愈率高于90%，HIFU不太可能成为标准治疗。
结论
聚焦超声治疗局部泌尿生殖系统癌症（如前列腺癌）具有潜力，能精准消融癌组织，保护健康组织，并增强化疗药物输送。它有望成为独立或联合治疗的有效方法。 超声波在前列腺癌诊断、活检和治疗中极为有效。尽管超声治疗在泌尿生殖系统癌症中的应用尚不广泛，但其潜力巨大，未来可能扩展至肾癌治疗。HIFU技术有助于降低转移风险，可能增强免疫治疗效果。超声治疗的发展为局部癌症患者提供了非手术选择，有效控制肿瘤并减少并发症。
