吕建林说结石（48）：低磷酸酯酶症

临床特征： 低磷酸酯酶症的特征是在血清和骨碱性磷酸酶活性低的情况下，生长或重塑骨矿化缺陷，伴有或不伴有完整牙根脱落。临床特征包括从严重的无矿化骨的死产到轻症的成年后期下肢病理性骨折。虽然疾病谱是一个连续体，但通常根据诊断时的年龄和特征的严重程度来识别七种低磷酸酯酶症的临床形式：

围产期（严重）：以肺功能不全和高钙血症为特征

围产期（良性）：慢慢分解成温和形式之一的产前骨骼表现

婴儿：出生与年龄六个月之间的rick子临床特征，没有血清碱性磷酸酶活性升高

严重的童年（少年）：可变的表现特征进展到rick

轻度童年：年龄较低的骨矿物质密度，骨折的风险增加以及原始根部的过早牙齿损失

成人：中下肢的压力性骨折和伪骨，有时与成人牙齿的早期丧失有关

牙体低磷酸酯酶症：以乳牙过早脱落和/或严重龋齿为特征，无骨骼表现

病理生理学

生物矿化是一个严格调控的过程，生物体通过该过程产生矿化组织，例如骨骼和牙齿[ 11 ]。它依赖于钙、无机磷酸盐 (Pi) 和 PPi、甲状旁腺激素 (PTH)、维生素 D 和成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 等激素以及酶（主要是 TNAP）之间复杂的相互作用。编码 ALP 的基因有四种，其中三种是组织特异性的，即肠道、胎盘和生殖细胞（分别为ALPI、ALPP、ALPG），ALPL基因主要在骨骼、肝脏、肾脏和发育中的牙齿中表达，但也在中枢神经系统、成纤维细胞、内皮细胞和其他细胞类型 [ 1]。 TNAP是一种外染料酶，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚固结合到质膜表面，可通过增强膜流动性来使酶移动[ 12 ]。该GPI锚可以被质膜中发现的磷脂酶切割，从而解释了TNAP如何释放到循环中。在骨骼中，TNAP在成骨细胞和肥厚软骨细胞的细胞表面高度表达，并形成同型二聚体以获得完全催化活性。 TNAP的天然底物包括PPI，PLP，可能是磷酸脂多糖（LPS）和磷酸化的骨桥蛋白（OPN）[ 9 ]。

在基质囊泡（MV）中启动一级矿化，这是成骨细胞膜的芽（图1一个）。 PI在MV内产生，由磷酸转运蛋白-1（PIT -1）插入，并与钙离子连接以形成羟基磷灰石晶体（第1阶段）。晶体生长导致MV破裂，在细胞外基质内的MV外进行，并在胶原原纤维上传播（第2阶段）。 TNAP通过水解PPI和提供PI促进矿化。在HPP中，第1阶段正常进行；然而，由于缺乏TNAP活性，升高的PPI水平抑制了骨骼基质矿化。此外，在HPP小鼠模型中，OPN是另一种矿化抑制剂，也升高。在不断增长的骨骼中，所有这些机制都会导致rick鼠，但在成年人的骨质乳酸[ 1，9]。另外，细胞骨骼的矿化不足会导致牙齿过早损失。

3. 临床表现

唐纳德·弗雷泽（Donald Fraser ）在审查了35例HPP病例之后，首次由唐纳德·弗雷泽（Donald Fraser）[ 2 ]进行了第一次尝试。他根据患者的年龄明显的年龄描述了三个主要组（婴儿，儿童和成人）。目前，基于三个因素：发作年龄，严重性和临床表现形式，HPP分为六种形式[ 1，7 ] 。

3.1。良性产前HPP

这种类型是指相对温和的骨骼异常（例如，短，损坏的肢体）在子宫内或出生时用产前超声检查检测到。它们倾向于在怀孕后期或宫内自发改善。它的自然历史是可变的，因为它可能从odontohpp到婴儿严重形式发展。不幸的是，这无法预测[ 17 ]。

3.2。围产期HPP（OMIM 241500）

这是使用常染色体隐性特征继承的最威胁生命的HPP类型，很少见（加拿大1/100,000，欧洲1/300,000，日本1/182,000）[ 18 ] ），其中患病率很高（1/2500）。在怀孕或出生时，它的表现显而易见[ 19 ]。如果未经治疗，几乎总是会在子宫或围产期中预期死亡[ 20，21 ]。新生儿的血清ALP太低，甚至无法检测到[ 22 ]。

胎儿超声检查显示羊水过多、长骨弯曲短小、骨骼矿化程度低或缺失，前臂和腿部有骨软骨刺突出，这些在产后骨骼检查中也很明显，并伴有皮肤凹陷[ 23]]。严重的骨骼矿化不足也会导致头盖膜，仅颅骨中央矿化，以及伴有薄肋骨和骨折的胸廓发育不良。由此产生的肺发育不全、气管软化和严重的肌肉无力会导致呼吸衰竭，这是这些患者死亡的主要原因。放射学变化具有特征性，显示骨矿化不足、长骨（“舌头”）末端的射线可透区域、细长和变形的骨骼、“虫蛀”和杯形干骺端以及骨软骨刺。

重要的，不利的预后因素是吡啶多毒素依赖性癫痫发作的存在[ 24 ]。如上所述，TNAP去磷酸化将PLP推向吡啶还毒以跨越血脑屏障并调节神经递质的合成，例如抑制性神经 - 氨基氨基丁酸。在严重的HPP病例中，这种合成是不可行的，因此导致维生素B6依赖性癫痫发作。他们最初对维生素B6的给药做出反应，但在以后的阶段可能会变得难治[ 25 ]。在镇静剂和肌肉松弛剂掩盖癫痫活性的情况下，通过扩增的脑电图（EEG）进行监测，即使从生命的第一天开始，也可以支持迅速诊断亚临床癫痫发作[ 24 ]。

另一个潜在的严重神经系统并发症是存在颅内压增加的存在，其乳头毛症，头痛和雌激素是继发于严重的颅骨造成症，通常在五岁之前表现出来。特别是在HPP的早期，羔羊缝合线倾向于关闭，从而限制了后窝发育，并构成了Chiari I型畸形的风险，即，小脑扁桃体的疝[ 26 ]和水疗中毛肌动物。近期发作时，它可能会引起很少的临床体征。因此，在随访中，定期监测头围和基础镜检查很重要。

此外，血清和尿液中高钙水平的组合解释了许多围产期病例中发现的肾球菌病，这可能会危害肾功能。其他非特异性体征和症状包括易怒，发烧，颅内出血，蓝巩膜[ 27 ] ，粒细胞感（通常表现为贫血）和感染的易感性，因为白细胞的TNAP低TNAP，可能会损害其功能[ 25，28 ] 。

3.3。婴儿HPP（OMIM 241500）

这是一种中度严重的 HPP，通常遵循常染色体隐性遗传类型。受影响的新生儿出生时看起来很健康，但后来出现发育迟缓、喂养不良、肌肉无力、发育里程碑延迟和类似佝偻病的体征，即囟门宽和脊柱畸形[ 29 ]。

与围产期类似，呼吸衰竭是一种严重的并发症，有肺发育不全、胸廓小、薄骨、反复骨折和气管软化，并伴有典型的HPP放射学体征[ 30 ]。此外，在某些情况下，颅缝常常存在功能性闭合，导致颅缝早闭和颅内高压（眼底镜检查时视乳头水肿）。文献中也描述了蠕虫骨骼的存在[ 31 ]。另一种并发症是肾钙质沉着症，特别是在 4-5 岁的时候[ 32 ][ 29 ]]。高钙血症至少可以部分解释此类 HPP 中有时会出现的烦躁、喂养不良、厌食、呕吐、多饮、多尿、脱水和便秘的现象 [ 33 ]。

呼吸衰竭（肋骨骨折、胸部畸形、反复肺炎）和/或吡哆醇依赖性癫痫发作的存在再次预示着预后不良[ 20 , 25 ]。定期临床和放射学评估对于预后很重要，因为 ALP 和 PLP 水平与严重程度相关，但它们并不代表可靠的预后生物标志物。这种类型的死亡率虽然低于围产期类型，但仍然很高：未经治疗的婴儿 HPP 患者在生命第一年的死亡率为 50% [ 20 , 21]。在某些情况下，类似于婴儿HPP，但具有正常的血清ALP活性，其特征为假嗜热症（Pseudohpp）。大多数伪HPP的病例归因于ALP的不适当参考范围或其瞬态升高。

3.4。儿童HPP（OMIM 241510）

这种类型进一步细分为轻度和严重。受影响的儿童通常身体健康，身体机能良好，症状或没有症状。他们几乎总是报告早期牙齿脱落，并且放射学骨骼变化非常微妙，例如，骨骼质量低。另一方面，严重的童年HPP可能具有挑战性且异质。通常但并非总是以常染色体隐性特征继承，除了过早的牙齿脱落外，患者患有骨骼疼痛（导致无法解释的哭泣和拒绝行走的发作）和肌肉无力，这是造成的原因延迟步行，步态和爬楼梯的困难。它们的骨骼畸形包括胸骨毛发，易于限制性肺部疾病，由于基本的颅骨突变病而导致的畸形头骨，颅内压的风险[34，35 ] ，由于缓慢的复发性骨折而导致脊柱侧弯和长长的长骨变形。此外，矿化差会导致腿或膝盖弯曲（分别是巧妙的膝盖或真正的valgum）和手腕肿胀（形而上的爆炸）。在女性患者中，初潮的年龄不受影响。就生长而言，其损害与ALP水平和疾病严重程度的程度成正比[ 19，36 ] 。

儿童 HPP 的关键放射学特征在病程早期就很明显：透明的“舌头”从生长板突出到干骺端、斑片状骨硬化、骨质减少、宽大、不规则的骨骺和骨折（主要涉及长骨），可能会导致可以观察到，而椎骨骨折并不常见。正位图显示了大的牙髓腔和根管（所谓的“贝壳牙”）。此外，用双能 X 射线吸收测定法 (DXA) 测量的骨矿物质密度 (BMD) 可能会随着时间的推移而下降。

尽管可以在这个年龄诊断出温和的病例，但青春期中严重的HPP的表现是不寻常的。在青春期和成年后期，由于生长板融合以及对ALP功能的需求相对较小，骨骼症状可能会相对改善（“蜜月期” [ 37 ]）。但是，这些患者可能经常抱怨肌肉，关节僵硬和疼痛，以及腿部和疲劳的弱点[ 38 ]。在青少年中，也有HPP病例，模仿了慢性非细菌性骨髓炎或慢性复发多发性骨髓炎，表现出轴向或阑尾骨骼的疼痛肿胀和磁共振成像中的骨水肿区域（MRI）[ 7，28，28，28 ，， 28 ，，28，，28，，28，，28，，28，，28，，28，28，，28，，28，28， ， 28，28 ， ，28，28，28，28，28，28，28，28，28，28，28，28，28，，39 ]。在这种情况下，应排除恶性肿瘤；总体MRI是一个有用的诊断工具。最后，与同龄人相比，大多数患有HPP的青少年相对较短，也可能存在牙齿问题，他们可能是dolichopephalic的，并且肌肉的体积通常很低，伴有关节宽松，通常是真正的valgum [ 18 ]。他们还可能报告愈合缓慢的meta骨应力骨折[ 40 ]。

关于预后，童年时期HPP被认为是稳定的状况。然而，牙齿和骨骼疾病以及成年期间的重新出现。因此，不应将童年或青春期诊断的HPP视为良性条件，建议定期监测。

3.5。成人HPP（OMIM 146300）

成人 HPP 通常比儿童 HPP 温和，尽管其临床表现差异很大 [ 41 ]。目前，几乎三分之二的患者有症状，主要报告肌肉骨骼疼痛和/或骨折[ 41,42,43 ]。肌肉骨骼疼痛是一种常见的主诉（不同系列中占 40-75%），可能包括足部、踝关节、膝盖、大腿、臀部疼痛、背痛、关节肿胀/疼痛或弥漫性肌肉骨骼疼痛 [ 10 , 41 , 42 , 43，44 ]。 40-55% 的成人 HPP 患者有骨折史，有时是多次（约三分之一的骨折患者）[10、41、43 ] 。最常见的骨折部位是脚（例如跖骨应力性骨折）和股骨/髋部，但骨折也可能发生在手腕和椎骨或其他骨骼中。骨折通常愈合缓慢并且可能复发[ 1,42,43,44 ]。用于骨折固定或关节置换的植入物有时会失败[ 23 ]。有趣的是，BMD 可以低、正常或高[ 45 ]。矛盾的是，高腰椎 BMD 与较高的骨折风险相关[ 45 ]。成人 HPP 的牙列也会受到影响：成人牙齿过早脱落是一个常见特征 (25–35%) [ 43，44 ]。然而，一些患者可能早在诊断成人 HPP 之前就已经经历了牙根完整的乳牙过早脱落 [ 42 , 46 ]。

骨整核酸的史也可能先于HPP的诊断[ 1 ]。可能会发生伪缝隙，它们是骨质乳酸的放射学标志（7％）[ 1，42 ]，尤其是在股骨[ 41 ]。由于裂缝和骨质乳核酸，有些患者已经报道了长骨的弓形畸形（约15％）[ 41，42 ]。在10-25％的成人HPP患者中，观察到射线照相钙化关节炎或软骨钙化，特征是主要关节或软骨周围或软骨周围的羟基磷灰石的沉积，可能是症状[ 41，42，43，47，48，48，48，48]。约 5-15% 的患者可能会观察到以二水焦磷酸钙沉积为特征的假性痛风 [ 41 , 42 ]。一些患者还报告有韧带骨化（韧带骨赘）[ 49 ] 和脊柱侧凸 [ 50 , 51 ]。成人 HPP 患者的其他症状包括头痛（有时每天）、慢性疲劳、步态异常以及睡眠、进食和/或吞咽困难[ 42,43,46 ]。

似乎成年HPP，尤其是其轻度形式，可能保持无症状，因此在很大程度上被诊断不足[ 52 ]；在这方面，大多数症状，例如，肌肉骨骼疼痛不是特异性的，并且在普通人群中很常见。这设定了成人HPP和正常表型之间的不明确界限，以及诊断挑战，即患者杂合子的杂合基因突变的症状是否可能归因于这种杂合性[ 4 ]。另一方面，成人HPP的更严重形式可能会损害生活质量，可能需要辅助设备进行残疾和/或家庭修改，并且可能会使人衰弱[ 1]，主要是由于反复出现的肢体骨折以及肌肉骨骼和关节疼痛[ 53 ]。

3.6.奥登托HPP (OMIM 146300)

这是HPP的最温和，可能是最常见的形式[ 19 ]。它仅限于牙齿表现，而没有疾病的物理和/或放射学发现。牙齿（初级门牙）的根部完好无损（年龄<5岁），没有牙龈炎症，溃疡，溃疡，脓肿或创伤史。有些情况被诊断出患有剥落牙齿的组织学，其中临床怀疑很高，即使没有低ALP值的情况下，临床怀疑也很高[ 54 ]。一般而言，HPP类型的较温和的原则，牙齿丢失越少。在Odontohpp中，与婴儿HPP相比，在五岁之前丢失的平均牙齿数量为四个，其中牙齿的平均数量为九[19 ]。

至关重要的是不要误解为其他造成早期牙齿脱落的原因，例如坏血病（维生素C缺乏症），严重的牙周炎，下磷酸性rick，牙本质发育不良，I型，中性粒细胞增生，中性粒细胞增多症，白细胞粘附缺乏症，组织细胞和各种综合征， Fevre，Chediak Higashi和Ehlers Danlos。

原发性牙列对低ALP功能更敏感，这很重要，因为过早的牙齿脱落会影响营养和言语。矿物质不良导致牙齿根锚固降低到牙周韧带上。在矫形器上，还有大纸浆腔，薄牙本质和肺泡骨质损失。但是，随着患者的增长，这些发现可能会有所改善。患者看上去很健康，X射线没有异常。但是，与同龄人相比，其中一些可能略短。据信，Odontohpp并非完全良性，因为它可能会在以后的阶段演变为成年HPP，并具有慢性骨痛和应激性骨折。但是，这仍在调查中。重要的是要注意，建议患有odontohpp的患者进行骨骼和其他人的常规跟进，非骨骼并发症，例如，高钙血症，慢性疼痛，疲劳，低能量骨折和性肌张力低下。

最后，HPP的载体被定义为具有低ALP活性甚至有缺陷的Alpl等位基因的受试者，但没有HPP的临床表现。需要对家庭成员的调查和长期随访，以确定此类携带者是否会发展HPP的表现。

支持护理：对于围产期（重症）类型：期待治疗和家庭支持；呼吸支持；内分泌科医生和骨科医生对钙稳态和骨骼健康的管理；疼痛管理；颅缝早闭的神经外科治疗；每位肾脏科医生对肾脏疾病的管理；牙科护理。对于婴儿和幼儿（青少年）类型：呼吸支持；内分泌科医生和骨科医生对钙稳态和骨骼健康的管理；疼痛管理；用维生素 B 6治疗癫痫发作;颅缝早闭的神经外科治疗；每位肾脏科医生对肾脏疾病的管理；牙科护理。对于所有其他类型：从一岁开始进行牙科护理；用于治疗骨关节炎、骨痛和骨软化症的非甾体类抗炎药；假性骨折和应力性骨折的内固定。对于成人低磷酸酯酶症，用特立帕肽治疗骨软化症的经验有限。

监视：监测钙稳态和骨骼健康，每个内分泌学家，肾脏科医生和骨科医生；根据需要进行物理医学和康复，物理治疗和职业治疗评估；监测婴儿类型的儿童，以增加颅内突发发生的颅内压；肾脏疾病的肾脏病评估；癫痫发作需要的神经学评估；每年两次牙科访问一岁。

遗传咨询： 围产期和婴儿低磷酸酯酶症通常以常染色体隐性方式遗传。较轻的形式，尤其是成人和牙体低磷酸酯酶症，可能以常染色体隐性或常染色体显性方式遗传，具体取决于ALPL致病性变异对 TNSALP（碱性磷酸酶，组织非特异性同工酶）活性的影响。

常染色体隐性遗传性低磷酸酯酶症：如果已知父母双方均为ALPL致病性变异杂合子，则受影响个体的每个同胞在受孕时有 25% 的机会遗传双等位基因致病性变异并受到影响，50% 的机会为杂合子，并且25% 的机会不遗传任何一种家族致病性变异。根据ALPL致病变异，杂合子同胞可能没有临床症状（仅表现出生化异常），也可能比先证者有更轻微的临床症状。

常染色体显性低磷酸酯酶症：迄今为止，所有报告患有由具有显性负效应的杂合ALPL变异引起的低磷酸酯酶症的个体均从父母（可能有也可能没有低磷酸酯酶症的临床表现）遗传了ALPL致病性变异。除非患有常染色体显性低磷酸酯酶症的个体与具有杂合或双等位基因ALPL致病性变异的个体生下孩子，否则后代有 50% 的机会遗传ALPL致病性变异。

一旦在受影响的家庭成员中鉴定出Alpl致病变异，可以对高危亲属，产前测试和植入前植入基因测试进行杂合子测试。围产期和婴儿次磷酸的复发可以通过产前超声检查可靠地鉴定。

临床描述

下磷酸的特征是骨骼和/或牙齿的矿化缺陷以及血清碱性磷酸酶（ALP）的降低。表型光谱范围从严重末端的无矿化骨骼的死胎到老年人在轻度末端的下肢的病理应激骨折（表2）。家族内临床变异性很常见，尤其是当一些受影响的家庭成员具有杂合的 ALPL 致病变异时，并且其他受影响的家庭成员具有双重性致病变异。具有复合杂合变量的SIBS在严重频谱的严重末端显示出较小的临床变异性，并且在光谱末端较温和的末端变异性更高。

围产期（严重）低磷酸酯酶症通常通过产前超声检查来识别。怀孕可能以死产告终。死产和活产婴儿的胸腔较小，四肢短而弓形。可能存在连枷箱（见图2A）。患有围产期低磷酸酯酶症的婴儿可能会出现肺功能不全；限制性肺病是最常见的死亡原因。高钙血症很常见，可能与呼吸暂停或癫痫发作有关。在接受 asfotase alfa 酶替代疗法 (ERT) 治疗的患者中，出现了一种“治疗的围产期和婴儿低磷酸酯酶症”的新表型。然而，即使诊断迅速，ERT 也可能出现不利结果 [ Duffus et al 2018]。围产期（严重）下磷酸的婴儿在一天至78个月之间的ERT中开始表现出肺功能和存活率的改善。ERT对裂缝的影响尚不清楚[ Whyte等，2019 ]。过去，患有严重表型的个体在牙齿喷发前死亡。新兴数据表明，用ERT治疗的婴儿可能会出现牙齿特征。

围产期（良性）下磷酸通常通过产前超声检查鉴定出短而弯曲的长骨，但矿化正常或略微降低。在产后，骨骼表现以不太严重的下磷酸表型缓慢溶解[ Wenkert等人2011 ]。

婴儿低磷酸酯酶症。出生时可能没有明显的临床特征。临床症状可在出生至六个月之间出现，类似于佝偻病（见图2A）。临床严重程度取决于肺功能不全的程度；婴儿表型死亡率很高。在 ERT 出现之前，50% 的人因肋骨破坏导致呼吸衰竭而死亡。其他并发症包括高钙血症、烦躁、喂养不良、发育迟缓、肌张力低下，以及更罕见的维生素 B 6反应性癫痫发作（参见治疗）。开放的囟门和宽缝线可能具有欺骗性，因为导致这种放射学外观的矿化不足的骨头很容易过早融合。颅缝早闭和颅内高压是潜在的并发症。年龄较大的儿童可能会出现肾脏损伤。ERT 的临床试验显示发育里程碑和肺功能有所改善（见图3）[ Whyte et al 2019 ]。

严重的童年（少年）下磷酸表现出广泛的临床表现，但经常发展为rick。受影响更严重的幼儿步行的身材矮小和延迟，发展出涉水的肌无力步态。骨骼和关节疼痛是典型的。可能发生dia骨和形而上的骨折。步态，六分钟的步行测试以及用ERT治疗的个体改善的步长。迄今为止，数据不足以评估ERT对青少年次磷酸裂缝的影响[ Whyte等，2016 ]。

轻度儿童次磷酸的特征是年龄低的骨矿物质密度低，无法解释的骨折。儿童可能会过早地失去落叶牙齿（在5岁之前），通常从切牙开始，牙齿根特征在牙齿上剩下。骨骼和关节疼痛是非典型的。

成年次磷酸有时与儿童期和/或落叶牙齿过早丧失的短暂性rick病史有关。成人牙列的早期丧失很常见。尽管已经描述了牙釉质发育不全和牙齿迁移率，但青少年和成年人的其他牙齿问题的特征较差。成年次磷酸通常在中年识别，基本特征是下肢的应力骨折和伪骨折。脚痛和慢速压力骨折的肌肉骨折是常见的。大腿和臀部疼痛可能反映股骨肌脱皮的侧皮层中的伪裂缝（“松散区域”）（见图2D）。软骨钙化和骨关节炎可能随着年龄的增长而发展（见图4）。骨质乳酸将成年的下磷酸和脑磷酸瘤区分开。

牙齿低磷酸酯酶症可以被视为一种孤立的发现，没有骨骼系统的其他异常，或者可以在上述形式的低磷酸酯酶症中看到不同的情况。在引用牙体低磷酸酯酶症患者其他形式的低磷酸酯酶症的牙外表现时应谨慎，因为这些特征可能是常见的且是多因素的（例如，年龄相关的骨密度较低）。可能会出现乳牙过早脱落和/或严重龋齿，其中最常见的是门牙脱落。

具有[_^a:5c86b9d5!]杂合 功能丧失变异的表型。在患有骨质疏松症、肌肉骨骼疼痛和骨折风险增加的成人中已发现杂合性功能丧失ALPL变异体 [ Mornet et al 2021 ]。这些个体通过低血清 ALP 来确定，并且往往具有低磷酸酯酶症的其他生化证据（血清吡哆醛 5'-磷酸 [PLP] 或尿液磷酸乙醇胺 [PEA] 升高）。分子检测中偶然发现的那些 ALP 活性较低，但可能不会显示额外的生化证据。在后一种情况下，血清 PLP 或尿液 PEA 升高可以预测潜在的疾病。

组织病理学

骨组织学揭示了生长板的rachitic异常。破骨细胞的组织化学测试表明缺乏与膜相关的ALP活性。骨细胞和成骨细胞否则正常。

牙齿组织学揭示了牙骨质的减少，随着疾病的严重程度而变化。

基因型 - 表型相关性

大多数患有次磷酸的个体具有独特的ALPL变体，从而阻止了基因型 - 表型相关性的鉴定。然而，定点诱变实验已经鉴定出产生显着的残留酶活性和具有显性阴性效应的变体的变体（请参阅分子遗传学）。

在双重 功能丧失变体的个体中观察到了较少的表型，这些变体允许残留的酶活性或杂合变体具有显性阴性效应[ Fauvert等人2009， Mornet等， Mornet等，2021 ]。在ALPL变体数据库中可以找到具有报告变体的个体的临床特征，以及其中一些变体的残留酶活性。

外观

尽管有些人认为外渗是完整的，但由于ALPL变体表现出显性阴性效应，因此在常染色体显性下降磷酸盐中可能会降低渗透率。

命名法

次磷酸症的名称来自酶ALP的低活性，而不是反映磷的血清浓度。

在遗传条件的分类中，下磷酸可以被认为是代谢骨病，骨骼发育不良，形而上学的发育不良，牙齿疾病或膜结合的细胞外基质中膜结合的外胞酶活性的疾病。

流行率

基于加拿大安大略省的小儿医院记录，估计（常染色体隐性）围产期和婴儿次磷酸的出生率为1：100,000 [ Fraser 1957 ]。将Hardy-Weinberg方程应用到此估计值中，加拿大安大略省ALPL致病变体的杂合子的频率约为1：150。

在加拿大门诺派人口中，围产期（严重）形式的患病率为1：2,500（载体频率为1:25），因为创始人变体P.Gly334asp [ Triggs-Raine等人2016 ]。

根据法国和欧洲其他地方的分子诊断，严重形式的患病率估计为1：300,000。对于温和的形式（围产期良性，轻度童年，成人和脑型磷酸磷酸），预计患病率将高达1：6,300 [ Mornet等人2011 ]，因为杂合子可能会以低选择性压力表达这种疾病。将Hardy-Weinberg方程应用于严重形式的估计值，法国Alpl致病变异的杂合子的频率约为1：275。

在日本，根据病原变异的纯合子的频率C.1559delt（1：900,000 [ Watanabe et al 2011 ]）和该致病性的比例，在日本，严重的下磷酸的出生患病率估计为1：150,000。日本血统受影响个体的变体（45.4％[ Michigami et al 2020 ]）。

在中国，已经报道了一些致病性变异[ Wei等人2010，Zhang等，2012；Yang等人，2013年]，但出生的患病率尚不清楚。

在非洲，北非和南非以外的医学文献中尚未报道过患有低磷酸酯酶症的个体；然而，临床确定偏差很大。患有低磷酸酯酶症的非洲裔美国人很少见；假设该人群中的致病变异代表欧洲混合物。

遗传相关（等位基因）疾病

除本GeneReview中讨论的表型外，已知没有其他表型与 ALPL 种系致病变异相关。

鉴别诊断

下磷酸的鉴别诊断取决于考虑诊断的年龄。有助于区分下磷酸与其他疾病的临床特征包括产前和立即在产后立即进行骨骼低矿化。产后钙和磷的血清浓度升高；并持续低血清碱性磷酸酶（ALP）酶活性。

在子宫里

早期产前超声检查可能会考虑II 型成骨不全症(OI)、软骨发育不良、伴有骨矿化缺陷的软骨发育不良以及低磷酸酯酶症。经验丰富的超声检查医师通常很容易区分这些疾病。胎儿X光片有时有助于识别骨破坏，与鉴别诊断中考虑的其他疾病相比，骨破坏在围产期低磷酸酯酶症中更为典型。

出生时

外在难以区分的是，II型，多型发育不良，露营性发育不全和软骨浮肿，骨矿化缺陷与放射线照相术很容易与下次磷酸盐区分开。在诊断疑问的个体中，血清ALP活性，5'-磷酸吡啶毒素（PLP）或维生素B 6的分析以及尿磷酸乙醇胺（PEA）可以表明，通过分子基因检测进行诊断。

婴儿期和童年

烦躁不良，喂养不良，不蓬勃发展，肌发育不良和癫痫发作将婴儿类型置于广泛的鉴别诊断中，包括先天的能量代谢，有机酸血症，原发性和继发性腐烂，忽视和非偶然创伤。怀疑婴儿次磷酸血清ALP酶的活性低，这使得在婴儿和未能繁殖，无法解释的癫痫发作的儿童中常规筛选血清ALP酶活性的论点，以及可疑的非偶然骨骼损伤。

应避免的因素/情况

双膦酸盐在下磷酸中相对禁忌。尽管在婴儿类型的儿童中尚未发现不良结果[ Deeb et al 2000 ]，但长期以来，基于双膦酸盐的结构，一直提出了理论关注。双膦酸盐中的磷酸基序与TNSALP的天然底物（碱性磷酸酶，组织非特异性同工酶）的自然底物具有类似的构象。因此，用双膦酸盐处理被认为类似于“在火灾中添加燃料”。在接受双膦酸盐治疗的下磷酸和骨整体的成年人中，已经描述了横向下股骨的股骨假肌术[ Whyte 2009]。由于尚不清楚成年次磷酸的患病率，而且许多未诊断的成年人无疑是用双膦酸酯治疗的，因此这种异常并发症的频率尚不清楚。

过量的维生素D会加剧患有高钙血症的婴儿性次磷酸儿童的高钙血症/高钙尿症。

高剂量的Teriparatide（重组人甲状旁腺激素片段，氨基酸1-34）会诱导大鼠的骨肉瘤，并可能增加人类辐射诱导的骨肉瘤（儿科生长板肿瘤）的风险。因此，在低磷酸儿童中禁忌。

评估有风险的亲戚

澄清受影响个体的明显无症状的老年和年轻高危亲属的遗传状况是适当的，以便尽早识别那些可以从立即开始治疗和预防措施中受益的人。

请参阅遗传咨询，了解与出于遗传咨询目的对高危亲属进行检测相关的问题。

怀孕管理

Asfotase alfa (Strensiq ® ) ERT 在人类妊娠期间的使用尚未得到广泛研究；因此，孕妇在怀孕期间接受这种疗法对胎儿的任何潜在风险尚不清楚。

有关怀孕期间药物使用的更多信息，请参阅MotherToBaby 。

正在研究的疗法

抗骨蛋白抗体增强成骨细胞。 Teriparatide增强了TNSALP的成骨细胞产生，硬化蛋白抑制成骨细胞的分化。抗激素疗法已用于代谢骨疾病。针对八名患有抗磷酸性八个成年人（平均年龄47.8岁）的特定II期临床开放标签试验，使用抗骨蛋白单克隆抗体（BPS804）显示出七个个体的骨密度和骨骼更新的早期改善。未报告除血清碱性磷酸酶以外的其他特异性生物标志物，功能评估超出了II期研究的范围[ Seefried等人，2017年]。

骨髓移植（造血细胞移植）用于治疗一名患有严重低磷酸酯酶症的八个月大女孩，并取得了长期、显着的临床和放射学改善[ Whyte et al 2003 ]。移植后七年，据报道她活跃且正在生长，并具有儿童（青少年）低磷酸酯酶症的临床表型[ Cahill et al 2007 ]。在另一项试验中，将骨髓和同种异体间充质干细胞植入一名八个月大的婴儿体内，从而改善了呼吸状况 [ Tadokoro et al 2009 ]。然而，婴儿患上了治疗相关白血病 [ Taketani et al 2013]。过体体内的移植扩展了骨髓移植的个体的间充质干细胞，改善了骨矿化，肌肉质量，呼吸功能，智力发育和存活[ Taketani等人2015 ]。

在欧洲搜索临床搜索临床临床试验登记册，以获取有关广泛疾病和状况的临床研究信息。

围产期和婴儿次磷酸通常以常染色体隐性方式遗传。

低磷酸的温和形式，尤其是成人和脑型磷酸磷酸磷酸，可能以常染色体隐性或常染色体显性遗传性遗传，这取决于Alpl 致病变异对TNSALP（碱性磷酸酶，组织非特异性同学）活性[Morneozyme）活性的影响[Morneme）活性[ Mornemet et al 20221 ]。具有显性阴性作用的ALPL变体与常染色体显性遗传有关。

家族内临床变异很常见，特别是当一些受影响的家庭成员具有杂合 ALPL 致病性变异而其他受影响的家庭成员具有双等位基因致病性变异时。患有严重围产期、儿童期和成人低磷酸酯酶症的个体可能出现在分离两种ALPL致病性变异的家庭中。

对复发风险的可靠评估需要识别先证者的致病变异，并对先证者的父母进行分子遗传学检测以确认其遗传状态。

常染色体隐性遗传（具有双等位基因致病变异的先证者）——对家庭成员的风险

父母[_^a:7bf467d0!]

患有双重 ALPL致病变异儿童的父母通常对于一种ALPL致病性变体是杂合的。

建议对证据的父母进行分子基因检测，以确认父母双方都是Alpl致病性变异的杂合子，并允许可靠的复发风险评估。

如果仅在父母之一中检测到致病性变异，并且父母身份检测已确认生物学母子关系和父子关系，则先证者中鉴定出的致病变异之一可能是先证者中的新事件[ Taillandier et al 2005 , Zhang] et al 2012 ] 或作为嵌合亲本中的合子后从头 事件。如果先证者似乎具有纯合致病变异（即相同的两个致病变异），则需要考虑的其他可能性包括：

先证者中的单外显子或多外显子缺失，序列分析未检测到，导致纯合性的人为出现；

带有致病性变异的亲本染色体的单亲二倍性导致先证者致病性变异的纯合性[ Watanabe et al 2014 , Hancarova et al 2015 ]。

根据ALPL 致病变异，杂合父母要么没有临床症状（仅表现出生化异常），要么比孩子有更轻微的临床症状（参见分子发病机制）。

[_^a:a496dec9!]先证者的兄弟姐妹

如果已知父母双方均为ALPL致病性变异杂合子，则受影响个体的每个同胞在受孕时有 25% 的机会遗传双等位基因致病性变异，50% 的机会为杂合子，25% 的机会不遗传其中任何一个。家族性致病变异。

遗传双等位基因致病变异的同胞往往有相似的疾病严重程度；然而，生长差异、营养、活动水平和早期诊断年龄都可能影响表型。具有复合杂合变异的同胞往往在严重的情况下表现出较小的家族内临床变异性，而在较轻的情况下表现出更大的变异性。

根据ALPL 致病变异，杂合子同胞可能没有临床症状（仅表现出生化异常），也可能比先证者有更轻微的临床症状（参见分子发病机制）。

[_^a:db15220f!]概率的后代。除非一个常染色体隐性次磷酸的人患有患有受影响的个体或杂合子的儿童，否则后代将是ALPL中致病性变异的强制性杂合子。注意：在加拿大门诺派人口中，由于创始人的变体，围产期（严重）形式的患病率为1：2,500，载体频率为1:25 （请参阅患病率）。

其他家庭成员。Proband的父母的每个SIB都有50％的风险，即Alpl中的致病变异。

杂合子检测

杂合子测试对高危亲属需要事先鉴定该家族中的Alpl致病变异。

常染色体显性遗传（具有杂合的ALPL变体具有显性阴性效应） - 对家人的风险

父母[_^a:0fc8be0d!]

所有据报道的人都会因杂合的 ALPL变体引起的下磷酸症，其主导性效应均遗传了父母的Alpl 致病变异（他可能有或可能没有下磷酸的临床表现）。

对先证者父母进行评估的建议包括回顾临床病史和实验室评估低磷酸酯酶症的体征。建议先证者的父母进行分子遗传学检测，以确认其遗传状况并提供可靠的复发风险咨询。

如果先证者中鉴定出的致病性变异在父母中均未鉴定出，并且父母身份测试已确认生物学母性和父性，则应考虑以下可能性：

先证者具有新发 致病变异。

概率从父母（或躯体和种系）镶嵌的父母那里遗传了一种致病变体。注意：亲本白细胞DNA的测试可能无法检测到所有体细胞镶嵌的实例，也不会检测仅生殖细胞中存在的致病变体。

对父母的评估可能会确定父母受到影响，但由于医疗保健专业人员未能识别该疾病、外显率降低和/或较温和的表型表现而逃脱了先前的诊断。因此，除非分子遗传学检测证明父母双方均不是先证者中鉴定的ALPL致病性变异的杂合子，否则无法确认明显阴性的家族史。

[_^a:a18d322c!]先证者的兄弟姐妹。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

如果已知先证者的父母之一在先证者身上发现了致病性变异，则其同胞遗传该致病性变异的风险为50%。

受影响的家庭成员的临床严重程度通常相似，但由于外显率降低和表达性可变，无法通过家族史或分子遗传学检测可靠地预测。

如果在先证者中鉴定出的ALPL 致病性变异无法在父母任何一方的白细胞 DNA 中检测到，则由于理论上存在父母种系嵌合的可能性，同胞的复发风险估计为 1% [ Rahbari et al 2016 ]。

[_^a:9010927e!]先证者的后代。具有杂合 ALPL 致病性变异的个体的每个孩子都有 50% 的机会遗传该致病性变异。

其他家庭成员。其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母一方有ALPL 致病性变异，则父母的家庭成员可能面临风险。

相关遗传咨询问题

有关评估高危亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理、高危亲属评估。

计划生育

确定遗传风险和讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。

向受影响的年轻人、杂合子或有杂合子风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

DNA 银行。由于未来检测方法以及我们对基因、致病机制和疾病的理解可能会得到改善，因此应考虑从分子诊断尚未得到证实的先证者（即致病机制尚未确定）中储存 DNA。未知）。有关更多信息，请参阅Huang 等人 [2022]。

产前检测和植入前基因检测

先验风险较高的妊娠（根据家族史已知妊娠风险较高）

分子基因检测。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出Alpl 致病变异，就可以实现产前测试和植入前的遗传测试。

胎儿超声检查。通过产前超声检查可以可靠地鉴定出围产期下磷酸的复发。不足的矿物质，小胸腔腔，缩短长骨和弓形是常染色体隐性和严重下局部的典型特征。在受影响的SIB和儿童（少年）或成人次磷酸的患者的儿童中，已有长骨弓弓在产前被报道，但发现并不能诊断出围产期严重性次磷酸的诊断，因为在围产期性良性良性良性良性下可以看到这种发现，这是一种临床形式，是一种临床形式可以在怀孕的晚期阶段改善，并导致非致死性下磷酸[ Wenkert等，2011 ]。有关某些ALPL功能效应的已建立信息致病性变异有助于产前区分致死性和非致死性低磷酸酯酶症 [ Sperelakis-Beedham et al 2021 ]。

生化测试。羊水、羊水细胞和绒毛膜绒毛样本中碱性磷酸酶的浓度容易被误解（特别是在区分未受影响的杂合子时）；分子遗传学检测是确认产前诊断的首选方法[ Sperelakis-Beedham et al 2021 ]。

低先验风险怀孕（未知怀孕有风险）

胎儿超声检查。虽然围产期低磷酸酯酶症可通过产前超声检查与其他骨骼发育不良区分开来，但在解释弓形长骨时必须小心。矿化不足、胸腔狭小、长骨缩短和弯曲是常染色体隐性遗传和严重低磷酸酯酶症的典型特征。然而，仅根据超声检查结果很难预测预后：在产前超声检查中观察到长骨弯曲和缩短，最终被证明患有围产期（良性）、儿童（青少年）或成人低磷酸酯酶症。鞠躬在出生后就会消失。在 50% 的个体中，当进行ALPL分子检测时，单一致病性变异已鉴定出ALPL中的ALPL，证实了该表型的良性性质并排除了围产期（严重）低磷酸酯酶症。

对于产前检测的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在不同的观点。虽然大多数中心认为使用产前检测是个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子遗传学

分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表可能包含更新的信息。 —埃德。

表A.

低磷酸酯酶症：基因和数据库

基因染色体位点蛋白质位点特异性数据库HGMDClinvarAlpl1p36 .12碱性磷酸酶，组织非特异性同工酶ALPL 数据库

组织非特异性碱性磷酸酶基因突变数据库AlplAlpl

数据来自以下标准参考文献：来自 HGNC的基因； 来自 OMIM的染色体位点；来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的说明，请单击 此处。

表 B.

OMIM 低磷酸酯酶症条目

146300低磷酸酯酶症，成人； HPPA171760碱性磷酸酶，肝脏； ALPL241500婴儿低磷酸酯酶症； HPPI241510低磷酸酯酶症，童年；高性能PC分子发病机制

ALPL编码碱性磷酸酶，组织非特异性同工酶（TNSALP），肝脏，肾脏和骨骼中存在的同工酶。它是同型二聚体的功能。该酶用无机焦磷酸盐（PPI），吡啶还毒5'-磷酸（PLP）和磷酸乙醇胺（PEA）作为天然底物作为（脂质）膜结合的（PPI），吡啶还原5'-磷酸（PPI）作为一种（脂质）结合的（脂质）。

ALPL致病变异分布在该基因的12个外显子中。致病性错义变异占变异的74.6%；其余部分包括微缺失/插入（13.3%）、致病性剪接位点变异（6.0%）、致病性无义变异（3.7%）、总缺失（1.3%）和影响主要转录起始位点的核苷酸取代。这种多种致病变异导致高度可变的临床表达和大量复合杂合基因型。

已经使用定点诱变和 3D 酶模型研究了基因型-表型相关性。这些研究已经能够表征重度和中度等位基因（产生显着残留酶活性的等位基因）和具有导致显性遗传的显性负效应的等位基因。然而，此类工具并不总能预测致病变异的严重程度。

疾病因果关系的机理。致病性变异可能会导致各种后果，有时累积：催化活性的降低或废除，无法形成同型二聚体以及在细胞室中突变蛋白的隔离，导致无法到达细胞膜。

表12。

著名的Alpl致病变体

参考序列DNA核苷酸

变化预测

蛋白质变化评论[参考]NM_000478 .6

NP_000469 .3c.1001g> ap.gly334aspHutterite Dariusleut Deme的创始人变体[ Triggs-Raine等，2016 ]和Mennonites在加拿大曼尼托巴省[ Greenberg等，1993 ]c.1559deltP.Leu520argfster86日本的创始人变体[ Michigami et al 2020 ]

表中列出的变体已由作者提供。Genereviews员工尚未独立验证变体的分类。