Darrow DP. Focused Ultrasound for Neuromodulation. Neurotherapeutics. 2019 Jan;16(1):88-99. doi: 10.1007/s13311-018-00691-3. PMID: 30488340; PMCID: PMC6361056.
聚焦超声技术70多年来不断进步，已成为诊断成像的基础。经颅聚焦超声能精确传递能量至神经系统，高强度可造成永久性损伤，低强度则可逆调节神经活动。尽管机制尚不完全明确，但聚焦超声在非侵入性神经调节领域具有巨大潜力，值得关注和投资。其关键功能包括多模态兼容性、亚毫米级聚焦、多焦点、高时间分辨率、配准和实时监测治疗温度等。尽管技术复杂，无创聚焦超声在神经科学和临床应用前景广阔。
一、超声波简介
声音是介质中分子压缩和稀疏的机械波，人耳可听频率为100 Hz至20 kHz。超声波频率超过20 kHz，常用于数十万至数百万赫兹。超声波换能器由压电晶体构成，利用压电效应将电波转换为机械波，产生声波。超声波在介质中传播方式多样，分为纵波和剪切波。纵波沿压缩-稀疏方向传播，是空气中声音传播的基础；剪切波垂直于粒子运动，主要存在于固体材料中。材料的分子结构影响声速和声阻抗，导致不同介质中的声速差异（软组织约1500 m/s，骨骼约3500 m/s，空气约330 m/s）。声阻抗是声速与密度的乘积。超声波在传播过程中会衰减，原因包括散射、吸收和模式转换。散射由介质不均匀性引起；吸收使机械能转化为热量；模式转换在不同材料界面尤为明显。超声波传播产生折射、反射等现象。诊断超声成像通过发送短脉冲超声波至体内，捕获不同阻抗组织界面的脉冲反射（回波）。回波强度与阻抗差成正比，可重建图像。亮度模式显示（B模式）将空间物体的回波强度显示为亮度。
超声波在遇到阻抗不同的介质时会发生折射，类似于光在不同介质间的折射。这种折射可能导致医学成像中的结构重复和错觉。不均匀组织会衍射超声波，使图像模糊。相长和相消性干扰的特性促进了超声波诊断和治疗的发展，特别是在聚焦超声（FUS）中，通过调整换能器阵列的相位实现能量集中。这种技术称为相控阵，需要精确的声阻抗模型、声速和传播路径信息。不同材料的声速和衰减会影响焦点的形状。双模式超声允许实时调整焦点以改善成像质量。
超声换能器的空间配置可调整以适应不同应用。宽凸阵列适用于产科，能探测较大体积组织并成像胎儿解剖结构[7]。神经外科手术使用的紧密间隔单向换能器，沿头骨小窗口直线路径成像[8]。相控阵在心脏病学中流行，因其高空间分辨率有助于捕获心脏动态图像[9]。这些技术进步为心脏运动、胸壁屏蔽下的诊断成像及FUS神经调节提供了基础。超声波阵列的几何形状和参数（频率、压力）可调，适用于不同应用。载波频率（主频率）通常在0.2至15 MHz之间，以短脉冲形式传递，称为脉冲超声波，避免过多热能传递。脉冲重复频率（PRF）和暴露时间（发送脉冲的时间）也可控。现代超声平台支持多载波频率传输，增加灵活性，有助于特定材料的能量传递。
二、超声波的生物物理效应
在 发现压电晶体四十年后，朗之万揭示了鱼在超声波束中可能死亡的现象，开启了超声波生物物理效应的研究。超声技术在医学领域经历了百年的发展，已成为医学成像的基础。为确保成像安全，研究集中于超声的生物物理效应。超声对组织的影响复杂，其解剖学和生理学的异质性仍在研究中。超声波影响神经组织感兴趣，但缺乏明确的生物物理机制。超声波对神经系统的影响分为热效应和非热效应，但这种分类可能不准确，因为热量和机械效应通常同时产生。
超声波热能已广泛研究，通过模型增进了对其机理的理解。聚焦超声的温度取决于组织吸收特性。超声波存在穿透深度、分辨率和频率的权衡，高频提高分辨率但减少穿透力。组织对热能的响应可通过阻抗和传热模型表征，直至不可逆影响。灌注组织加热受稳态冷却、被动灌注和扩散影响，其中扩散可由菲克定律建模，灌注用Pennes方程描述。超声波发热特性用于治疗肌肉骨骼损伤，但效果有争议。高强度超声可致蛋白质变性凝固组织，在临床中用于肾结石、肌瘤、癌症等治疗。低强度聚焦超声（LIFU）在正常生理范围内变化温度，但对神经功能的影响未充分研究。病理性体温升高定义不明确，但指南建议安全限制为1.5至2°C或41°C。温度升高增加酶活性直至变性点（约42°C），43至60°C间蛋白质变性呈对数增长。高温下组织受损速度指数级增长，高于60°C时立即受损。高强度超声的热效应导致组织变化，并可能介导非热效应。
超声波非热效应包括机械压力、辐射力、空化及器官特异性影响，如血脑屏障破坏和神经细胞膜影响。高强度超声波产生空化，微泡随压缩稀疏生长破裂，阈值受频率、温度和压力影响。微泡成核位点需热释放气体或溶解气体。低强度HIFU也产生空化，但诊断超声不太可能。稳定空化可能影响细胞膜电位，其他生物物理效应如微流也能产生空化。
FUS神经调节与血脑屏障(BBB)紧密相关，后者是循环系统与神经系统间的选择性屏障，防止有害物质进入。FUS能暂时打开BBB以促进药物输送。利用微泡造影剂，FUS可降低功率打开BBB，实现药物或基因的精确递送，具有巨大的神经调节潜力，并能与传统和新颖生物学方法协同作用。
超声波产生辐射力，可用于评估密闭容器内未知材料成分，是一种远程表征方法。其对生物组织的影响与强度的时空平均值成正比，但体内作用证据有限。声辐射力在诊断成像和实验室显微操作中有潜力，可能影响敏感的通道和蛋白质，如钠和钾通道。
高强度超声波技术能深入组织分离结构，类似热能。尽管存在不确定性，已有安全指南发布以确保在破坏病理组织前界定安全机械极限。最大压力（MI）和热能（TI）是超声诊断的主要安全参数，常作为LIFU的参考。
三、超声波对神经系统的影响
设计HIFU/LIFU对神经系统影响的实验极具挑战，因为超声处理中的电生理记录困难，现有超声系统需工程支持，且参数空间复杂。超声波换能器产生的非线性效应需新实验范式来表征。挑战包括非平稳性、跨物种和头骨屏障。头骨反射超声波，加热头皮，折射声波。其凹形可透镜化剩余声能，但颅骨界面声阻抗梯度大，阻碍超声聚焦。技术进步使经颅超声控制传输可行。超声换能器可布置成不同阵列，精确定时传输以在颅内产生焦点。过去30年计算能力的提升使得通过自适应协调数十至数百传感器传递能量成为可能。双模式超声采用自适应闭环方法，实时优化换能器权重和定时以校正头骨变形。这种方法允许在治疗过程中评估个体解剖结构，精确验证处方剂量，并考虑超声场敏感点的特定公差。三维立体定向的进步使得多模态研究成为可能，通过核配准使用MRI和超声，实现声能的精确传递至具有高对比度或高分辨率特征的位点。
1.高强度超声波
以足以损伤组织的强度传递的超声波被称为高强度超声波，但实现损伤所需的特定强度变化很大，并且取决于组织的特性和声波的参数。超声强度界限需进一步研究，以应用敏感病理标记，提高对安全性和效果的理解。一般来说，超过每平方厘米数百瓦的强度持续足够的秒数会通过机械破坏、加热或两者同时产生损坏。HIFU在1942年就开始用于大脑实验，通过中等强度超声波加热至43-60°C产生时间依赖性损伤。高强度下，组织立即受损，需实时调整以减少损害。空化在组织破坏中可能起重要作用，但需监测和实时建模以安全控制。HIFU在脑部病变实验中历史悠久，但FDA批准其脑部适应症用了70多年。临床转化主要得益于无创测温技术，尤其是MR测温与先进建模结合的MRgFUS技术，能实时监测安全参数并调整病灶尺寸。双模式超声降低了成本，提高了无创测温和热成像的接受度。MR或US温度成像需基线温度假设和相对变化计算模型，通过阿伦尼乌斯方程建模可实现神经系统精确损伤。
2.低强度超声波
据报道，低强度超声波（LIFU）对神经系统有广泛影响。体外研究显示，FUS改变神经元放电率和传导速度。有限的体内研究显示，超声波在动物和人类中引起反应，主要影响皮质、海马体、丘脑、脑干和视网膜。LIFU抑制神经活动，尤其在视觉和体感诱发电位、脑电图和癫痫发作方面。周围神经系统也受影响。低强度超声的可逆生理行为和无组织学病理变化为其作为神经调节安全平台提供基础。LIFU神经调节机制尚不明确，存在多种热和非热机制。低强度超声波产生的温度变化小，可能低于传热能力，因此研究多排除热效应在超声诱发抑制中的作用。少数研究探讨LIFU聚焦热能对细胞的影响，但微小温度变化可能调节兴奋性。温度变化影响离子通道电导、酶活性和平衡电位，导致神经元放电率复杂动态变化。
研究者普遍认同LIFU通过非热机械方式调节神经活动。机械敏感离子通道可能影响神经元放电，LIFU暴露后，钙、钠、钾通道变化。空化和声辐射压也被认为是调节神经活动的机制。尽管有多种机制参与，但它们的贡献和独立性尚不明确。近期两篇研究揭示了听觉惊吓效应，可能解释超声兴奋效应的部分原因。研究发现，大头尾范围的超声换能器产生的声束与动物颅底相互作用，通过听觉通路激活产生神经调节。这与LIFU效果在麻醉减少时最大化的报告相符。然而，声惊吓反应不能解释所有超声神经调节效应，如相控阵使用或发散阻止颅底显著相互作用的情况。LIFU的主要作用可能是抑制神经元活动，而FUS的兴奋作用可能完全由声学惊吓反应引起。尽管LIFU的作用和机制仍不明确，但其可靠的空间受限抑制为探测或治疗神经系统提供了平台，可用于抑制或断开大脑和周围神经系统的互连区域，实现塑性效应。
四、FUS 神经调节的临床应用
FUS作为神经调节平台，具有以下优势：低成本、非侵入性、可操纵性、成像能力、兼容性、闭环疗法适应性、神经元活动调节或病变产生、靶向药物和基因疗法潜力，以及快速临床转化潜力。表1列出了关键技术。高强度FUS可造成永久损伤，低强度则可逆且无创地调节神经回路。FUS为高分辨率、低成本的神经活动调节提供了新途径，有望在更广泛的人类群体中实现神经系统的无形接触，并为临床转化提供强大平台。
表 1.FUS 神经调节的关键术语和技术
| HIFU | 高强度聚焦超声通过细胞蛋白质凝固和热消融（可能包括空化）产生永久性损伤。通过与 MR 测温或 US 测温同时监测来监测病变大小。温度监测提供了一种在治疗时模拟细胞死亡的方法，以跟踪所产生的病变的大小。典型强度（测量为峰值空间强度和平均时间强度：ISPTA）大于1 W/cm 2 |
| LLIFU | 低强度聚焦超声通过产生可逆的功能性病变来调节神经系统的功能，这些病变在组织学检查中不会产生病理变化。ISPTA典型强度小于1 W/cm 2 |
| 相控阵 | 一组通常呈几何形状的超声换能器，利用相长干涉将超声聚焦在一点。对阵列中每个元件的相位进行小幅调整，以适应材料的不均匀性。 |
| 双模式 | 双模式超声平台提供足以提供治疗的强度的超声，并且能够间隔一段时间来接收反射的超声。收到的信息可用于通过监测显着特征（例如气泡形成或温度变化的替代物）来调整治疗。 |
| 磁共振荧光超声检查 | 磁共振引导聚焦超声使用 MR 测温法来测量超声引起的温度变化。虽然传统上用作在应用 HIFU 产生病变期间模拟细胞死亡的方法，但几度的小温度变化可用于递送 LIFU 的目标部位。 |
| 多焦FUS | 相控阵FUS能调整元件定时，引导焦点，创造多个病灶，受限于可逆或永久损伤数量。焦点可动态变化以研究网络假设。 |
| 闭环FUS | 双模超声通过反射波调整阵列时序优化焦点，同时整合EEG/fMRI/ECoG生理数据调整超声强度或位置，实现闭环操作，精确针对疾病特定位点。 |
其他神经调节技术如TMS和TCS已出现。TMS局部效果约1-2厘米，而FUS可达亚毫米分辨率，受限于技术进步。经颅电流刺激因物理行为和颅骨屏障导致解剖分辨率差。FUS时间分辨率与TMS相似或更好，技术限制下可产生图案刺激。相控阵可瞄准多个焦点，为研究提供平台。FUS兼容MRI、EEG等模式，设计多平台实验挑战少于TMS。双模超声提供实时成像监测，适应患者解剖结构，确保治疗稳定实施。
表 2.神经调节技术概述
| Resolution | 多焦点能力 | 时间分辨率 | 闭环兼容 | 侵入性 | 可逆 | 成本 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| LIFU | 〜1毫米* | 是 | ～ 1 kHz | 是 | N | 是 | Moderate† |
| TCS | > 500 毫米 | 不适用 | ～ 1 kHz | 是 | N | 是 | 低的 |
| 经颅磁刺激系统TMS | 10毫米 | 难 | 〜1赫兹 | 氮 | N | 是 | 缓和 |
| DBS | 〜1毫米* | 难 | 〜1kHz | 是 | 是 | 大多 | 高的 |
| 射频消融 | 1-5毫米 | 难 | 不适用 | 氮 | 是 | 氮 | 高的 |
| 高强度聚焦超声 | ≤1毫米 | 是 | 不适用 | 氮 | 氮 | 氮 | 缓和 |
*聚焦超声的理论极限很大程度上取决于所使用的频率，并且已被证明远小于 1 毫米（微米级的报告），而现有的临床系统在 1 毫米级上运行
†超声设备的成本仍然主要是由于需要创建专门的阵列和定制控制系统，由于材料容易获得，这些系统很容易受到规模经济的影响
FUS技术因其在神经调节中的潜力而被广泛看好，适用于多种临床靶点，包括脑肿瘤、运动障碍和精神疾病。FUS效果可组合应用，如癫痫患者可能同时受益于LIFU抑制和HIFU损伤癫痫病灶，但需注意潜在的不可逆损伤副作用。
1.HIFU的应用
现代观点认为，以改变神经系统功能为目的的永久性损伤具有低成本和类似疗效的优点，这在以前的功能神经外科报告中已有体现。如果永久性损伤能安全无创地进行，可能会增加对HIFU神经调节的兴趣。尽管损伤不常被视为现代神经调节形式，但证据显示其效果可与某些可逆神经调节相媲美。例如，治疗帕金森病的单侧苍白球切除术效果相当于深部脑刺激（DBS），而单侧颞叶切除术仍是治疗顽固性内侧颞叶癫痫的金标准。从网络角度来看，病变可以去除病理组织或活动源，以改善或恢复功能。随着技术进步和FDA批准MRgFUS治疗原发性震颤患者，HIFU有望成为更广泛的非侵入性神经调节平台的基石。FUS能高效传送到深层目标，技术改进可实现毫米级分辨率的目标定位和MR测温引导的安全输送平台。FDA正在审批MRgFUS用于帕金森病的治疗。
颞叶切除术是治疗难治性癫痫的首选，但激光间质热疗法（LITT）作为一种微创方法正逐渐流行。LITT通过光纤导管立体定向放置并用MR测温监测。尽管患者倾向于选择侵入性较小的方法，LITT与颞叶切除术的疗效比较尚不明确。相控阵HIFU有望成为无创颞叶切除的新方向，其无创特性可能取代LITT和颞叶切除术，实现病灶大小与不良反应的平衡。非侵入性治疗的灵活性有助于超选择性破坏内侧颞叶或海马，减少水肿和组织破坏。若技术挑战被克服，无创HIFU将使生物标志物（如脑电图）在癫痫管理中扮演更重要角色，减少侵入性记录的需求。
慢性疼痛综合征的损伤治疗已广泛应用于治疗三叉神经痛等特定疼痛，但随着替代疗法的出现，其受欢迎程度下降。HIFU和LIFU技术的发展为个性化疼痛治疗提供了新途径。超声波治疗疼痛的研究不断进展，尽管面临脊柱解剖结构的挑战，FUS方法的研究已在进行中。
2.LIFU 的应用
低强度FUS作为一种非侵入性、可逆的神经调节方法，具有取代传统疗法的潜力，特别是在神经系统疾病的治疗上。它与MR和EEG兼容，支持多焦点治疗和人类疾病网络模型研究。LIFU对自主神经和周围神经系统的影响为神经系统疾病的基础研究和临床治疗提供了一个整体平台。其研究范式易于转化为临床应用，且安全性高，可能发展为便携式版本。超声技术在BBB打开和药物递送方面具有潜力，可能改变神经活性药物的开发。尽管早期研究显示了在疼痛和癫痫治疗上的进展，但FUS的应用也有望扩展到其他神经系统疾病。
LIFU需技术提升和机制明确以成强神经调节平台。相控阵超声换能器优于单换能器，现有一维二维阵列由规则间隔换能器组成，但非头骨形状特异。改进需定制化平台，利用解剖变化。技术进步使换能器更小高效精确，增LIFU可行性。高密度传感器阵列增灵活性，但也增计算复杂性，需支持数千传感器的平台和并行算法。非线性超声效应建模重要性增，对超分辨率超声波束重建数据和提高信噪比关键。
结论
FUS 神经调节技术通过精确控制高频声音，无需手术即可调节大脑深部活动。这一技术有望减少神经外科手术风险，实现治疗目标。尽管其机制尚不完全明确，但随着安全性和效果证据的积累，FUS 神经调节将在多个医学领域展现临床价值。通过实时监测剂量，可以逐步验证其在人类中的安全性，并推动针对特定疾病的应用。FUS 神经调节在基础和认知神经科学领域具有巨大潜力。
FUS神经调节可针对运动障碍、癫痫、疼痛等已知解剖目标疾病，有望推进精神疾病治疗。相控阵、双模式操作和立体定向技术结合，为疾病网络提供安全灵活的调查和治疗。生物标志物图谱和实时反馈可能补充或超越DBS等临床模式。FUS还能在血脑屏障中断方面发挥作用，为神经退行性和肿瘤提供个性化药物和基因疗法。
FUS，作为一种经济、无创、精准的神经调节技术，具有巨大潜力。随着对其机制的深入理解和技术的不断进步，FUS有望深化我们对神经系统功能的认识，并革新神经及精神疾病的治疗。
