吕建林说结石（54）：常染色体隐性多囊肾病 – PKHD1

常染色体隐性遗传性多囊肾病 – PKHD1 (ARPKD- PKHD1）的特点是主要累及肾脏和肝脏，而其他器官系统大多出现继发性影响。在最初出现肾脏疾病的三个年龄段中，最常见的两个是围产期（即产前/新生儿）和婴儿期（四周至一岁），其典型症状是肾脏增大。围产期和婴儿期表现通常具有相似的肾脏和肝脏表现，其主要区别是围产期表现中频繁发生肺部受累，这是新生儿发病和死亡的主要原因。童年（一年后）向年轻成年的初始表现不太常见，这可能与主要的肝胆质表现相关，其特征是胆道导管板重塑的发育异常（也称为Caroli疾病）。尽管ARPKD的短期和长期死亡率仍然很显着，但随着现代新生儿呼吸支持，包括透析和肾脏移植（KTX）（KTX）和肝移植（LTX），ARPKD患者的存活率得到了改善（LTX ）或肝和肾脏移植（CLKTX）。肾脏替代疗法（KRT）包括透析和肾移植（KTx）、肝移植（LTx）或肝肾联合移植（CLKTx）。肾脏替代疗法（KRT）包括透析和肾移植（KTx）、肝移植（LTx）或肝肾联合移植（CLKTx）。

诊断/测试。

ARPKD- PKHD1的分子诊断是在先证者身上建立的，该先证者具有提示性发现和通过分子遗传学检测鉴定出的PKHD1中的双等位基因致病变异。

管理。

对症治疗：多学科护理，包括（1）肾脏疾病和营养专家，以确保最佳的代谢控制和生长，并及时进行 KRT；(2) 肝胆疾病专家确保及时处理并发症（可能包括上行性胆管炎、胆汁淤积和门静脉高压）和 LTx/CLKTx；(3) 心理学家和社会工作者提供持续的家庭支持。

监测：按照治疗多学科专家的规定定期进行随访。

应避免的药物/环境：高盐饮食、吸烟、肥胖和拟交感神经药物（尤其是患有高血压的人）。建议尽量减少使用已知的肾毒性药物，包括非甾体类抗炎药 (NSAID) 和氨基糖苷类药物（除非另有建议）以及潜在的肝毒性药物（例如对乙酰氨基酚剂量>30 mg/kg/天、草药补充剂和酒精）。

对高危亲属的评估：可以考虑对明显无症状的高危同胞进行早期筛查和基因检测，目的是确定那些可能受益于额外检查和潜在预防措施的人。有必要对患有 ARPKD- PKHD1的儿童的父母进行超声检查（1）以确认临床诊断，（2）因为PKHD1致病性变异杂合的个体在极少数情况下可能有非常轻微的囊性肾脏表现，或更常见的是肝脏囊性表现囊肿。

遗传咨询。

ARPKD - PKHD1以常染色体隐性方式遗传。如果已知父母双方都是PKHD1致病性变异的杂合子，则受影响个体的每个同胞在受孕时有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为杂合子，25% 的机会不受影响且不受影响。载体。PKHD1致病性变异的杂合子没有发生 ARPKD- PKHD1的风险；然而，在具有单等位基因PKHD1致病性变异的个体中，已经描述了伴有轻度肾囊肿和肝囊肿的肾脏高回声。一旦PKHD1 已在受影响的家庭成员中发现了致病性变异，可以对高危亲属进行携带者检测，并可以进行分子遗传产前检测和植入前遗传检测。

Genereview范围

本次GeneReview的主题是由PKHD1的双等位基因致病性变异(ARPKD -PKHD1 ) 引起的常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD) 。请参阅鉴别诊断了解已知与 ARPKD（未指定遗传原因时使用的术语）相关的其他基因。

常染色体隐性多囊肾病 – PKHD1：按就诊年龄划分的特征

• 
  

• CHF=先天性肝纤维化；CKD = 慢性肾脏病

诊断

常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD)临床诊断的专家共识建议于 2014 年发布 [ Guay-Woodford et al 2014 ]。

提示性发现

常染色体隐性多囊性肾脏疾病 - PKHD1（ARPKD- PKHD1）应在与年龄相关的临床和超声检查结果中，在演示和家族史中具有以下与年龄相关的临床和超声检查结果。

注意：（1）超声检查是在产前和所有儿科年龄组评估肾脏的首选方法，因为它具有成本效益，无痛，广泛可用，不需要辐射或镇静。（2）不应进行肾脏活检以诊断ARPKD。

围产期表现（产前4周）

肾

• 产前成像发现。在妊娠的后半段经常检测到以下内容：增大的高压肾脏肾脏，皮层分化降低，微囊细胞和较少或没有大囊肿（“盐和辣椒的外观”）。

  通过使用现代产科超声检查，可以识别出肾脏综合征样表型，导致具有肺部综合征的表型，具有肺部发育不全以及特征性的面部和肢体发现，胎儿样的表型可识别出严重的肾脏参与肾脏综合征样的表型，并且可以鉴定出因胎儿压缩而引起的陶器综合征样表型。

• 新生儿期。由于肾脏和肝脏的大规模扩大而引起的腹部扩张很明显。肿大的高压肾脏肾脏具有降低的皮层分化，微囊细胞，少量或没有大环（“盐和辣椒的外观”）是典型的。肾功能可能从有限的损伤到需要透析的肾脏衰竭范围。

肝

• 产前成像发现。肝异常在产前超声检查中很少突出。MRI上可能看到的变化包括肝肿大，不均匀的肝实质和扩张的胆管的典型发现[ Fazecas等2022 ]。

• 新生儿期。超声检查可检测肝肿大、肝实质不均匀以及胆管扩张或囊性改变。磁共振胰胆管造影 (MRCP) 可以清晰地描绘胆管系统，是对胆管解剖结构的敏感评估。结合肾脏的影像学检查结果，胆管异常（即一种发育缺陷，其中导管板重塑失败导致胚胎胆管结构持续存在，最终可能变得大规模扩张）可以诊断 ARPKD，并在很大程度上取代了 ARPKD。通过肝活检对导管解剖进行更具侵入性的分析 [ Gunay-Aygun et al 2010a , Gunay-Aygun et al 2013 , Burgmaier等2021a]。（欲了解更多信息，请点击此处。）

• 肝功能。通过合成和解毒的标准实验室测试监测，肝功能通常是正常的。

肺

• 产前。当肾功能下降时，羊水过少或羊水缺乏会导致肺发育不全。肾肿大导致膈肌运动减少也可能导致肺发育不全。

• 产后。胸部 X 光片上可能会看到肺发育不全 [ Liebau 2021 ]。呼吸衰竭和肺动脉高压可能很严重，需要加强新生儿支持，尤其是早产儿[ Guay-Woodford et al 2014 , Liebau 2021 ]。

婴儿表现（4周至1岁）

肾

• 成像发现通常如下：

• 双侧肾脏增大（与年龄、身高或体重的正常范围相关），通常保持其典型形状

  注：（1）双侧肾脏肿大，可散布大囊肿。(2) 在疾病后期，相对肾脏长度可能再次缩短。

• 回声增强

• 皮质髓质分化差

• 高分辨率超声检查可能显示皮质和髓质中有无数非常小的囊肿（很少超过 1-2 毫米）。

  注意：过去，这种模式用现已过时的术语“椒盐外观”来描述（指的是较旧的超声换能器获得的斑点外观）。

• 功能范围从轻度损伤到肾衰竭。

肝

• 成像发现。除了肝实质性非均匀性外，其他发现还包括肝肿大，胆管扩张和肝纤维化迹象。

• 腹部超声检查的典型肝脏发现是导致门静脉高血压的先天性肝纤维化（CHF）的迹象。请注意，MRCP对胆道管系统的清晰描述是对胆道导管解剖结构的敏感评估。

• 门静脉高血压的迹象包括肝脏增大和/或脾脏，门静脉静脉扩张，门静脉中的双相或逆行流，脾静脉中的逆行流动，门载侧支侧支血管和腹水。

• Caroli病（即肝内胆管的多灶性囊性扩张）表现为明显的囊状扩张，可能显示“中心点征”（即扩张的胆管内的门静脉）。肝外胆管扩张和胆总管囊肿不太常见[ Turkbey et al 2009 ]。

• 功能

• 肝细胞功能通常在生命早期就得以保留[ Gunay-Aygun et al 2013 ]。

• 门脉高压的实验室标志物包括血小板减少和凝血酶原时间延长，这与脾脏体积相关。感染或败血症期间可能会迅速出现血小板减少症。尽管罕见，但在幼儿中已有静脉曲张出血的报道。

童年/青年期表现（年龄 >1 岁）

肾

• 成像发现通常如下：

• 具有多个大环的肾脏增大，回声性增加，皮层降低或没有皮层分化[ Gimpel等人，2019年]

• 随着时间的流逝，肾脏长度的相对减小[ Gunay-Aygun等人2010a，Abdul Majeed等2020年，Burgmaier等人2021b ];然而，在儿童期和青春期[ Burgmaier et al 2021b ]中，受高度调整后的总肾脏体积似乎更稳定。

• 功能。在生命早期诊断的个体中，肾脏体积和功能似乎存在相反的相关性[ Gunay-Aygun等人2010a，Burgmaier等人2021b ]。已经描述了类似于髓质囊性肾脏疾病和良好肾功能的较小肾脏的成年人。

肝

• 成像发现。不均匀的肝实质，肝癌，胆管扩张（例如，在MRCP上鉴定）和肝纤维化可能变得显而易见。可以存在门户高血压和卡罗利疾病的迹象。在ARPKD- PKHD1的个体中，可以观察到肝病占主导地位（IE，肝脏表型，但只能观察到轻度的慢性肾脏疾病） [ Adeva等，2006，Gunay-Aygun等人2013年，Dorval等人2021 ]。

• 功能

• 血小板减少症是门户高血压和脾肿大的最佳预测指标。凝血酶蛋白时间随着脾脏的较高而增加[ Gunay-Aygun等人2013 ]。

• 在疾病过程中，γ-谷氨酰转移酶可以显着升高，而肝变性酶只有轻度升高，如果完全升高[ Gunay-Aygun等人2013年，Burgmaier等人2019年]。

家史

家族史与常染色体隐性继承一致（例如，受影响的SIB，未受影响的父母，*和/或父母的血缘关系）。缺乏已知的家族史（例如，没有影响的SIB）并不能排除诊断。注意：伪屈服的遗传（即，两代或多代人的常染色体隐性疾病呈现）（请参阅遗传咨询）。

* 高分辨率超声检查证明，父母双方均未出现肾脏增大和/或特征性影像学表现。

建立诊断

ARPKD- PKHD1 的分子诊断是在先证者中建立的，该先证者具有通过分子遗传学检测鉴定出的提示性发现和PKHD1中的双等位基因致病（或可能致病）变异（参见表1）。

注意：（1）每个ACMG/AMP变体解释指南，术语“致病变异”和“可能的致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被视为诊断，并且可以用于临床决策[ Richards等人[ Richards等人2015 ]。在此GenereView中，对“致病变异”的参考被认为包括可能的致病变异。（2）鉴定具有不确定意义的双质 PKHD1变体（或一种已知的PKHD1致病变异和一种不确定意义的PKHD1变体）不会建立或排除诊断。

分子遗传学测试方法可以包括基因靶向测试（多基因组）和综合 基因组测试（外显子组测序、基因组测序）的组合。基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因（参见选项 1），而全面的基因组测试则不需要（参见选项 2）。

注意：单基因测试（PKHD1的序列分析，然后进行基因靶向删除/重复分析）很少有用，目前通常不推荐。

选项1

包括PKHD1和其他感兴趣基因（参见鉴别诊断）的多囊肾病或多囊肾病多基因组最有可能确定该病的遗传原因，同时限制对意义不确定的变异和无法解释的基因中致病性变异的识别。潜在的表型。注意：(1) 组合中包含的基因以及每个基因所用测试的诊断灵敏度因实验室而异，并且可能随时间而变化。(2) 一些多基因组可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因。（3）在某些实验室中，面板选项可能包括定制实验室设计的面板和/或以自定义表型为中心的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4）面板中使用的方法可能包括序列分析，删除/重复分析和/或其他基于非序列的测试。

有关多基因面板的介绍，请单击此处。可以在此处找到订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

选项2

全面的 基因组测试不需要临床医生确定可能涉及哪个基因。外显子组测序是最常用的；基因组测序也是可能的。虽然迄今为止报道的大多数PKHD1致病变异位于编码或规范剪接位点区域内，但已鉴定出几种在内含子区域深处的致病变异，因此很可能通过基因组测序来鉴定[ Michel-Calemard et al 2009 , Chen 等人 2019，Doreille 等人 2022，Liu 等人 2022 ]。

有关综合基因组测试的介绍，请单击此处。可以在此处找到有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息。

表1常染色体隐性肾脏肾脏疾病中使用的分子基因测试 - PKHD1

• 1。

• 参见表A。染色体基因座和蛋白质的基因和数据库。

• 2。

• 有关该基因中检测到的变异的信息，请参阅分子遗传学。

• 3.

• 序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变异体可能包括错义、无义、剪接位点变异和小的基因内缺失/插入；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。有关解释序列分析结果时需要考虑的问题，请单击此处。

• 4.

• Bergmann等人[2005]，Adeva等人[2006]，Burgmaier等[2021a]

• 5。

• 靶向基因的缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。所使用的方法可以包括一系列技术，例如定量PCR，远程PCR，多重结扎依赖性探针扩增（MLPA）和旨在检测单外显子缺失或重复的基因的微阵列。外显子组和基因组测序可以使用断点检测或读取深度来检测缺失/重复；但是，灵敏度可以低于基因靶向的缺失/重复分析。

常染色体隐性多囊肾病（ARPKD-PKHD1）主要影响肾脏和肝脏，可能波及其他器官。疾病多在围产期或婴儿期首发，表现为肾脏增大，围产期常见肺部受累。儿童至成年早期的首发表现可能与肝胆异常相关，如先天性肝纤维化（CHF）。ARPKD的遗传异质性可能影响肾脏存活预后。信息基于一般研究队列及特定基因型队列。

表 2.

常染色体隐性多囊肾：按就诊年龄划分的临床表现比较

• 
  

• 基于Guay-Woodford＆Desmond [2003]，Bergmann等[2005]，Adeva等人[2006]，Alzarka等人[2017]，Burgmaier等人[2018b]，Burgmaier等人[2019]；包括一般与ARPKD的队列和与ARPKD- PKHD1分子诊断的队列

• 
  

• +++ =始终存在; ++ =经常存在; + =很少出现; （+）=很少存在；NA =不适用

围产期和婴儿表现（产前至1岁）

肺部受累

围产期或婴儿表现的新生儿。由少藻或尘虫引起的不同程度的肺急诊是新生儿发病率和死亡率的主要原因。在这些婴儿中，由于diaphragragmatratic偏移的限制，肾脏肿大可能会导致肾脏不足和呼吸窘迫。持续的肺动脉高压可能是突出的。

在一项大型回顾性欧洲研究中，需要23％的婴儿（78/333）[ Burgmaier等人2018b ]中需要呼吸支持。除非需要在新生儿时期需要机械通气，否则长期的肺功能似乎很好[ Jahnukainen等人2015 ]。

高血压通常在生命的头几周内被注意，通常会严重且对多药疗法有抵抗力，并且可能会随着时间的流逝而改善[ Seeman等人2022 ]。心脏发现包括高左心室几何异常率，具有收缩的机械功能障碍[ Chinali等，2019 ]。

肾脏参与

围产期表现。体格检查通常存在大型双侧侧面肿块（肾肥大）。

尿量通常不会减少；相反，多尿和烦渴与肾脏浓缩缺陷一致 [ Seeman et al 2023 ]。然而，少尿和明显的急性肾损伤或肾衰竭 (KF) 早在出生后的第一周就可能出现。低钠血症通常出现在新生儿期，除非存在严重的慢性肾脏病 (CKD) 或 KF，否则通常会消失。

功能（如肌酐、胱抑素 C 和血尿素氮的血清浓度所反映）经常受损。时间进程差异很大。较大的肾脏可能与更快地进展为 KF 相关，因为拥有最大肾脏的个体在生命第一年结束时的肾功能受损更严重 [ Burgmaier et al 2021b ]。

在生命的第一年，肾脏功能的改善可能与正常肾脏发育或其他先天性肾脏疾病相当。

随后的年度肾小球滤过率（GFR）为-1.4 ml/min/1.73m 2（-6％）2222名来自美国儿童的ARPKD儿童（CKID）同伴（statepi.jhsph.jhsph.edu/ckid/ckid/ckid/ckid/ckid ） ）。年龄≥10岁的个体（-11.5％）的年龄更大[ Dell等人2016 ]。虽然细节有所不同，但在两个欧洲人群中的一个个体中观察到了估计GFR（EGFR）变化的总体可比发现[ Burgmaier等人2021b，Dorval等人2021 ]。

超过 50% 的受影响个体在生命的前二十年进展为 KF，需要肾脏替代治疗（KRT；透析或肾移植 [KTx]）[ Bergmann et al 2005 , Burgmaier et al 2021a ]（参见管理）。

尿路感染很常见[ Guay-Woodford & Desmond 2003 ]。

肝胆受累

尽管组织学肝纤维化总是在出生时存在，但新生儿和婴儿可能不存在肝病的临床、放射学或实验室证据[ Srinath & Shneider 2012 ]。

在115名诊断时平均年龄为29天的ARPKD儿童中，有46％的儿童在平均观察时间为4.92岁的临床证据表明肝脏受累，并且肝纤维化的临床迹象随着年龄的增长而呈正相关[ Zerres等人[ Zerres等人] 1996 ]。

其他

早产很普遍。在一项针对288名儿童的国际研究中，平均出生时的妊娠年龄为37.5周，标准偏差为2.7周。在需要透析的儿童中，在生命的第一年，平均出生时的胎龄为36.1周，标准偏差为2.4周[ Burgmaier等人2018b ]。

进食困难可能是由于肾脏，肝脏和/或脾脏对胃的机械压缩而导致的，后者是门静脉高血压的并发症。同样，肾脏损伤可能会导致喂养困难，食欲不振和/或胃运动受损。

在生命的头两年中，即使在肾功能严重受损的儿童和门户高血压的儿童中，积极的营养支持也提高了增长率。在一项研究中，ARPKD儿童与其他肾脏疾病的儿童似乎没有不同[ Hartung等人2016 ]。营养不良的儿童在一项研究中显示出较低的EGFR [ Tutal等人2023 ]。

童年/青年期表现（年龄 >1 岁）肾脏参与

肾脏受累范围包括肾脏增大并伴有多个大囊肿、回声增强、皮质-髓质分化减少或消除，以及某些个体的 CKD，以及肝脏表型为主的个体仅出现轻度功能性和结构性肾脏疾病。

Burgmaier 等人 [2021b]在一个由 70 名儿童组成的国际队列中发现，那些在生命的前 18 个月内肾脏体积最大的儿童进展为 KF 的速度最快。Adeva 等人 [2006]的一项早期研究发现，<1 岁诊断的儿童的 20 年无事件生存率约为 35%，而儿童的 20 年无事件生存率为 80%-90%。被诊断为 1 岁至 20 岁儿童的个人。

功能。肾功能丧失的时间进程差异很大。较大的肾脏可能与更快地进展为 KF 相关，因为拥有最大肾脏的个体在生命第一年结束时的肾功能受损更严重 [ Burgmaier et al 2021b ]。

来自美国 CKiD 队列的 22 名 ARPKD 儿童随后每年的 GFR 损失为 -1.4 mL/min/1.73m 2 (-6%)。年龄≥10 岁的个体下降幅度更大 (−11.5%) [ Dell et al 2016 ]。虽然细节有所不同，但在两个欧洲队列的一部分个体中观察到 eGFR 变化的总体可比较结果 [ Burgmaier et al 2021b , Dorval et al 2021 ]。

超过 50% 的受影响个体在生命的前二十年发展为 KF，需要 KRT [ Guay-Woodford & Desmond 2003 , Bergmann et al 2005 , Burgmaier et al 2021a ]（参见管理）。

尿路感染很常见[ Guay-Woodford & Desmond 2003 ]。

肝胆受累

一些CHF患者会出现渐进式门户高血压，其食道或胃静脉曲张，痔疮肿大，脾肿大，脾气症，嗜超脑，蛋白质失去肠病和胃肠道出血的风险增加。食管静脉曲张的出血对发病率和死亡率显着贡献[ Gunay-Aygun等人2010b，Burgmaier等人2019，Abdul Majeed等2020，Burgmaier等人2021a，Dorval等人2021 ]。

在一项对 ARPKD 肝脏受累时间的许多假设提出质疑的研究中，Adeva 等人 [2006]发现，近三分之一的肝脏受累个体在初次发病时年龄超过 20 岁。美国国立卫生研究院 (NIH) 对 78 名个体进行的自然史研究（范围：1 岁至 56 岁）证实了这种广泛的诊断年龄范围 [ Gunay-Aygun et al 2010a , Gunay-Aygun et al 2010b ]。值得注意的是，在 NIH 的 73 人队列中，Gunay-Aygun 等人 [2013]在诊断时发现 26% 的人有肝脏相关表现。脾肿大是 60% 5 岁以下儿童胆道功能障碍的早期指标，与肾功能或肾脏疾病的严重程度无关。

在 ARPKD- PKHD1或 ARPKD患者的子集中，肝胆疾病是该年龄组的主要临床特征，与肾脏疾病相反，肾脏疾病是可变的，并且在轻微时可能在腹部影像学研究期间偶然发现[ Bergmann 等人2005 年，Adeva 等人 2006 年，Burgmaier 等人 2019 年]。

在超过60％的ARPKD患者中，观察到了肝内胆管的非刺激性扩张和普通胆管的扩张[ Adeva等，2006 ]。由此产生的异常肝胆管排水促进了与败血症的复发或持续细菌升高胆管炎的重大风险，这是发病率和死亡率的重要原因，尤其是在分离的KTX（IE，无肝移植[LTX]）之后）。

其他

胆管癌是CHF患者的一种风险，在成年后的ARPKD患者中有报道，但在儿童期间似乎并不是一个主要问题[ Fonck等，2001，Srinath＆Shneider 2012 ]。

据报道，9 名 ARPKD 患者出现脑动脉瘤和脑外动脉瘤[ Gately et al 2020 ]。虽然可能需要高度怀疑才能识别患有这种并发症的个体，但血管动脉瘤在患有 ARPKD 的儿童中似乎很少见。

ARPKD 儿童的神经认知功能（包括智力功能、学业成绩、注意力调节、执行功能和行为）似乎与其他具有相似程度 CKD 的儿童相当[ Hartung et al 2014 ]。相比之下，在出生后三个月内进行双侧肾切除术后的儿童中观察到严重的神经系统并发症 [ Burgmaier et al 2020 ]。

预后

死亡率。尽管 ARPKD 的短期和长期死亡率仍然很高，但现代新生儿呼吸支持和 KRT 已改善了 ARPKD 儿童的生存率。

大约 20%-30% 的受影响婴儿在新生儿期或出生后第一年内死亡，主要死于呼吸功能不全或叠加肺部感染[ Alzarka et al 2017 , Liebau 2021 ]。

在那些存活超过一岁的患有 ARPKD表型的儿童中，随后的一年生存率约为 85%-87%，十年生存率为 82% [ Guay-Woodford & Desmond 2003 , Bergmann et al 2005 , Hoyer 2015 ]。

肾脏存活率（即 KRT 开始时间）。大约 50% 的受影响个体在生命的前二十年发展为 KF [ Guay-Woodford & Desmond 2003 , Bergmann et al 2005 , Burgmaier et al 2021a ]（参见管理）。

• 围产期肾脏疾病。尽管作为一个围产期肾脏疾病的人群可能比以后的临床表现的个体更差，但来自不同报告的数据尚无定论[ Abdul Majeed等，2020年，Dorval等人2021 ]。在一项对60个个体的前瞻性研究中，围产期表现和高分辨率超声检查中的皮质介绍与肾脏疾病的进展更快有关[ Abdul Majeed等人2020 ]。

  在一大批164个新生儿幸存者中，Bergmann等人[2005]报告了以下内容：

  Burgmaier 等人 [2021a]报道，在另一个由 304 名新生儿幸存者组成的大型队列中，15 年肾脏存活率为 65%-75%。

  产前羊水过少或羊水缺乏以及肾囊肿和肾脏肿大的检测与出生后第一年需要透析的可能性较高有关[ Burgmaier et al 2018b ]。

  对呼吸支持的需求与 KRT 的需求或较差的肾脏预后有关 [ Guay-Woodford & Desmond 2003 , Burgmaier et al 2018b ]。

• 在五岁时，有86％的人没有发展到需要KRT或因KF而死亡的KF；

• 十岁的时候，有71％的人没有发展到需要KRT或因KF而死亡的KF；

• 20 岁时，42% 的患者没有发展为需要 KRT 的 KF，或者因 KF 死亡。

• 生命前 18 个月内较大的肾脏与早期肾脏存活率较差有关 [ Burgmaier et al 2021b ]。

• 在年轻成人队列中， 41% 的人正在接受 KRT。重要的是，这一阶段有相当一部分人患有轻度至中度 CKD [ Burgmaier et al 2019 ]。

肾移植（KTx）。接受 KTx 的 ARPKD 患者的同种异体移植物存活率与其他肾脏疾病患者的存活率相当 [ Mekahli et al 2016 ]。

肝胆疾病在长期生存中的作用。需要KTX的大量患有ARPKD或ARPKD- PKHD1的个体也患有明显的肝疾病和进行性门静脉高压[ Gunay-Aygun等人2013年，Burgmaier等人2019，Dorval等人2021 ]。在KTX之后屈服的个体中，有64％-80％的ARPKD患者发生在KTX后的死亡人数归因于胆管炎和/或败血症，这是肝疾病的结果[ Khan等人2002，Davis等人2003 ]。美国一项研究的数据估计，在随访期间，约有7％的受影响的儿童需要肝移植（LTX）[Guay-Woodford＆Desmond 2003 ]。Burgmaier等人[2019]对ARPKD的年轻人的最新研究发现，该亚细胞中LTX的率较高，这表明随着KRT的进步（包括KTX）提高了长期生存率，临床肝疾病很可能会成为ARPKD自然史的主要特征[ Burgmaier等人，2019年]。

在由304个新生儿幸存者组成的队列中，Burgmaier等人[2021a]报告说，在直到15岁的观察期间，由于童年和青春期期间的进行性外围纤维化而导致的门静脉纤维造成的门静脉高血压迹象，约25％，约25％。发生了实质性的肝并发症，例如门户高血压的后遗症（即，静脉曲张，LTX或介入式小门的介入/手术放置）。

来自欧洲儿科肾病学会/欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植 (ESPN/ERA-EDTA) 登记处的数据显示，肝肾联合移植 (CLKTx) 后的结果非常好，但表明围介入死亡率较高，为 6.7-与 KTx 相比，CLKTx 后经年龄和性别调整的死亡风险增加了一倍 [ Mekahli et al 2016 ]。

富裕内变异性。从历史上看，当一个家庭中疾病严重程度的变异性主要集中在SIB中的生存时，高达20％-42％的受影响的SIB经历了一个SIB或新生儿的衰老，并在另一个SIB中生存到童年[ Deget等人1995年， Bergmann， Bergmann等2005 ]。但是，随着新生儿和小儿重症监护设施以及ARPKD临床管理的其他方面的改善，最近关于35个家庭的70名ARPKD儿童的报告只描述了一个围产期衰老，只有三个SIB对，显示出明显的肾脏临床差异随访期间[ Ajiri等人2022 ]。

[_^a:93868cb3!]Burgmaier 等人 [2021a]报道了家族间变异（指具有相同两种致病性PKHD1变异的家庭之间的表型差异），并得到了一项早期研究对 Afrikaner PKHD1创始人变异c.1880T>A纯合个体临床结果的支持。 (p.Met627Lys) [ Lambie et al 2015 ]。

基因型-表型相关性

在ARPKD- PKHD1中，基于致病性变异的类别和纤维囊蛋白蛋白内的位置（分别参见表3A和3B）[ Burgmaier等人2021a ]，已经观察到了几种基因型 - 表型相关性。重要的是，在比较根据分子诊断分层的个体的亚组时，在儿童和青春期期间没有发现肾脏存活的统计学显着差异（即，KRT发作的时间）[ Burgmaier et al 2021a ]。

表3A。

常染色体隐性多囊肾脏疾病- PKHD1：变体类别的基因型 - 表型相关性

• 
  

• KRT =肾脏替代疗法

• 1。

• Burgmaier等人[2021a]。这项研究基于对在新生儿时期幸存的304个人的分析（主要具有错义变体）。同一出版物中提供了其他详细分析。

• 2。

• 伯格曼等人[2005]

• 3.

• 福鲁等人[2003]

• 4.

• Frank等人[2014]，Ebner等人[2017a]

• 5。

• 包括致病性变异，可能的致病变异和具有不确定意义的变体

• 6。

• Rossetti等人[2003]，Adeva等人[2006]，Gunay-Aygun等人[2010b]

表3b。

常染色体隐性多囊肾脏疾病- PKHD1：纤维囊蛋白区域内变体位置的基因型 - 表型相关性

• 
  

• KF = 肾衰竭；KRT = 肾脏替代疗法

• 1。

• 变体位置特指具有无效/错义或双等位错义变体的个体中相应错义变体的位置。对于要包含在该表中的双等位错义变体，两者必须位于同一区域内才能分配给特定组。

• 2。

• Burgmaier 等人 [2021a]

• 3.

• 福鲁等人[2003]

• 4.

• 伯格曼等人[2005]

命名法

常染色体隐性多囊性肾脏疾病（ARPKD） - 指的是所有具有ARPKD临床诊断的人的广义术语 - 涵盖了具有分子诊断的个体（例如，ARPKD- PKHD1）以及尚未确定分子诊断的个体。

当首次描述ARPKD时，假定单个基因中的致病变异是病因，并且ARPKD研究队列在遗传上是均匀的。然而，在较大的研究队列中， PKHD1变体检测率约为85％，基因发现的进展揭示了ARPKD表型的遗传异质性。虽然绝大多数ARPKD是由双重 PKHD1致病变异引起的，但某些ARPKD的个体由于PKD1的双质肌差变体而具有这种疾病，或其他尚未鉴定的基因中的致病性变异（参见鉴别诊断）。

目前提出的多囊肾病（PKD）命名法是基于表型和遗传模式，最近又增加了遗传病因学；例如，这篇GeneReview的标题——ARPKD- PKHD1——是指以常染色体隐性方式遗传的PKD（即，亲生父母都没有PKD），并由PKHD1的双等位基因致病性变异引起。同样地，术语ARPKD- PKD1、ARPKD- CYS1和ARPKD- DZIP1L可用于指由各自基因中的双等位基因致病性变异引起的PKD。

以前用于指代 ARPKD 的名称包括：

“婴儿多囊肾脏疾病”和“波特综合症I”

围产期，新生儿，婴儿和少年多囊性肾脏疾病（基于肾脏和肝脏中的临床和组织学发现）[ Blyth＆Ockenden 1971 ]

流行率

建议欧洲活产ARPKD的发生率约为1：20,000，相应的载体频率为1:70 [ Zerres et al 1998 ]，孤立人群的发病率更高[ Kääriäinen等人[Käääriäinen等，1988年，Lombard et al 1988 ; 。

基于电子健康记录系统，Alzarka等人[2017]计算出美国的年度发病率为1：26,485个活产。

PKHD1致病变体C.107C> T（P.THR36MET）在杂合状态中发现欧洲同伙的个体的13％-20％[ Bergmann等2005 ， Burgmaier等人2021a ]。单倍型分析表明，该PKHD1变体发生在突变的热点[ Bergmann等，2004 ]，并表明该变体可能具有单个欧洲起源[ Cusugar等人2005 ]。

南非荷兰人致病的创始人变体 C.1880T> A（P.Met627lys）存在于67％的Arpkd- PKHD1的南非荷兰人中的纯合状态中[ Lambie等人，2015年]。

Ashkenazi犹太人口中的致病创始人变体是C.107C> t（P.Thr36met）和C.3761_3762Delccinsg（P.Ala1254Glyfster49） [ Shi等人，2017年]。

遗传相关（等位基因）疾病

Monoallelic PKHD1。肾脏中与肾上腺炎一致和/或多个没有功能恶化的小肝囊肿的肾脏回声增加在具有杂合 PKHD1发病变异的小型子组中已检测到没有功能性恶化Al 2023 ]。需要更多的数据来更好地评估杂合PKHD1致病变异的个体中肾脏表现的风险（请参阅常染色体显性多囊性肾脏疾病）。

鉴别诊断

常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD) 属于一组先天性肝肾纤维囊性综合征，是导致儿童肾脏和肝脏相关发病率和死亡率显着的原因。

在患有 ARPKD 的个体中，PKHD1是最常涉及的基因。由PKHD1致病性变异（即 ARPKD- PKHD1）引起的 ARPKD 必须与以下疾病区分开（见表4）：

• 由较少涉及的基因（例如，PKD1，Cys1或DZIP1L）引起的双重病原变异引起的ARPKD 。值得注意的是，尽管ARPKD表型在临床上可以看起来像是临床上的相似，但遗传病因可能与肾脏生存的预后有关[ Lu等，2017，Halawi等，2023 ]。

• NPHP3，PMM2或TMEM67中与致病变异相关的ARPKD的表opies

• 常染色体显性多囊肾病 (ADPKD)，在某些个体中可能类似于 ARPKD，例如患有极早发性 ADPKD 的个体 [ Cornec-Le Gall et al 2018 , Gimpel et al 2018 , Gimpel et al 2019 , Halawi et al 2023 ] 。已有记录表明，患有PKD1和其他 ADPKD 相关基因致病性变异的个体患有严重的早发性多囊肾病 [ Bergmann et al 2011 , Halawi et al 2023 ]。注意：应仔细设计使用下一代测序的多基因面板，以最大限度地识别PKD1 致病变异，这因几个高度同源的假基因而变得复杂。

• 致病HNF1B变体和HNF1B缺失

重要的是要注意，并非所有患有产前检测和/或高温源性肾脏的人都具有ARPKD [ Erger等，2017年，Gimpel等人2018，Yulia等人2021，Botero-Calderon等人2023 ]。

表4。

常染色体隐性多囊肾脏疾病的鉴别诊断基因 - PKHD1

• 
  

• AD =常染色体显性；ADPKD =常染色体显性多囊性肾脏疾病；AR =常染色体隐性; ARPKD =常染色体隐性多囊性肾脏疾病；BBS = Bardet-Biedl综合征；CHF =先天性肝纤维化；CKD =慢性肾脏疾病；kf =肾衰竭；Mody =年轻人的成熟度糖尿病；moi =继承模式；nph =肾单位粒; PKD =多囊性肾脏疾病

• 1。

• Kääriäinen等人[1988）

• 2。

• Claus等[2023]

• 3.

• O'Brien等人[2012]

• 4.

• Durkie等[2021]

• 5。

• Halawi等[2023]

• 6。

• Vujic等人[2010]

• 7。

• De Fallois等[2021]

• 8。

• Hertz等[2022]

• 9。

• Lu等[2017]

• 10。

• Yang等[2021]

• 11。

• Cabezas等[2017]

• 12。

• 已知超过 20 个基因与肾痨 (NPH) 有关；ARPKD- PKHD1鉴别诊断中主要关注的 NPH 相关基因是NPHP2、NPHP3和TMEM67。肾结核相关纤毛病通常以常染色体隐性方式遗传（参见肾结核相关纤毛病，遗传咨询）。

• 13.

• Clissold 等人 [2015]、Bockenhauer 和 Jaureguiberry [2016]

• 14.

• 已知有25个以上的基因与Bardet-Biedl综合征（BBS）有关；在ARPKD- PKHD1鉴别诊断中，与BBS相关的基因包括BBS10和CEP290。

• 15。

• Forsythe等[2017]

其他可能与新生儿期 ARPKD 相似的肾脏受累疾病包括恶性肿瘤，如白血病或肾母细胞瘤（参见肾母细胞瘤易感性）、肾囊肿发育不良、双侧肾静脉血栓形成和遗传性代谢疾病，如脂肪酸氧化疾病如 II 型戊二酸血症（参见多酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症）和肉碱棕榈酰转移酶 II 缺乏症（Guay-Woodford 等人） 2014 年，Bergmann 等人 2018 年，Gimpel 等人 2018 年，Gimpel 等人 2019 年]。

ARPKD- PKHD1中可能发生的钙化可能会阻碍年轻人与髓质海绵病的分化[ Gunay-Aygun et al 2010a , Burgmaier et al 2019 , Letavernier et al 2021 , Das et al 2023 ]。

管理

常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD)管理的专家共识建议[ Guay-Woodford et al 2014 ] 和围产期囊性肾病的临床实践建议已发布 [ Gimpel et al 2018 ]。以下建议基于这些已发表的实践指南、附加数据以及作者管理患有这种疾病的个人的个人经验。

注意：由于 ARPKD 的一些数据早于对其异质遗传原因的理解，因此本节中的信息基于 ARPKD 一般研究队列和 ARPKD- PKHD1队列（参见命名法）。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有 ARPKD- PKHD1 的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估（如果尚未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

围产期和婴儿期表现（产前至 1 岁）

• 如果可能，分娩应在具有丰富新生儿重症监护和儿科肾脏病经验、能够提供多学科产后治疗的中心进行。

• 评估产后呼吸状况，包括体格检查、脉搏血氧饱和度、血气分析、胸片和超声心动图（根据临床指示）。

• 定期测量血压（如果血压升高，并培训家长在家测量血压）。

• 评估：

• 肾功能，包括血尿素氮 (BUN)、肌酐和胱抑素 C 的血清浓度；

• 血清电解质浓度和血气分析可识别电解质和酸碱异常（例如低钠血症、高钾血症、酸中毒）。

• 进行尿液分析：

• 评估尿浓度并检测蛋白尿；

• 如果出现发烧或感染的生化迹象，以识别潜在的尿路感染。

• 对血管内容量状态进行临床和超声评估，以了解可能的容量不足或过载。

• 进行肾脏超声检查以确定肾脏体积和高度调整后的总肾脏体积。

• 应进行进一步的腹部超声检查以评估肝脏异常（先天性肝纤维化的迹象，肝肿大，外周纤维化，肝脏囊肿，胆管囊肿），门户高血压的迹象，门静脉高压症（降低的门户血液流量，副血管，副血管，副血管，脾脏，spenome，splenome，castenome，castenome），castenome，castenome，casters），宇宙，宇宙），腹部，宇宙，腹部血管。以及对进一步诊断的潜在需求（包括肝弹性图和磁共振胆管造影[MRCP]）。

• 评估喂养，体重增加和线性增长，并伴有与营养专家的咨询。在生命的头两年中，即使在肾功能严重受损的儿童中，在生命的头两年中，积极的营养支持也可以提高生长速度。

• 测量肝脏转氨酶，血清胆汁酸，肝合成功能（例如，通过评估血清白蛋白浓度，凝结研究），25-羟基维生素D水平以及潜在的其他脂肪溶性维生素水平以及完整的血液计数。

• 对肝脏进行体格检查，以评估肝肿大/脾肿大。

• 如临床上所示，执行超声心动图，例如在动脉高血压的情况下。

• 进行颅骨超声检查以评估初步检查时结构性大脑缺陷和脑室内出血。

• 设立跨学科团队的评估，包括心理学家和社会工作者，以评估家庭所需的支持类型。

• 与医学遗传学家，认证的遗传咨询师或经过认证的先进遗传护士进行咨询，以告知受影响的个人及其家人的性质，遗产方式以及ARPKD- PKHD1的影响，以促进医疗和个人决策。

• 考虑在挑战临床状况的早期，可能需要对姑息治疗方法做出决策或对特定治疗模式的限制，请考虑启动跨学科和跨专业共同的决策过程。

• 评估家庭支持和资源的需求，包括社区或在线资源，例如父母对父母的，社会工作的参与以及父母的支持以及家庭护理转诊。

儿童 /成年陈述（年龄> 1年）

• 评估肾功能，包括BUN，肌酐和胱抑素C的血清浓度。

• 评估血清电解质浓度并进行血液分析以鉴定电解质和酸碱异常（例如低钠血症，高钾血症，酸中毒）。

• 测量血压。如果升高，随访期间的家庭血压监测可能有助于区分固定的高血压与“白色涂层”高血压（即医学检查期间发生的高血压）。

• 进行尿液分析：

• 评估尿浓度并检测蛋白尿；

• 如果出现发烧或感染的生化迹象，以识别潜在的尿路感染。

• 对血管内容量状态进行临床和超声评估，以了解可能的容量不足或过载。

• 进行肾脏超声检查以确定肾脏体积和高度调整后的总肾脏体积。

• 应进行进一步的腹部超声检查以评估肝脏异常（先天性肝纤维化的迹象，肝肿大，外周纤维化，肝脏囊肿，胆管囊肿），门户高血压的迹象，门静脉高压症（降低的门户血液流量，副血管，副血管，副血管，脾脏，spenome，splenome，castenome，castenome），castenome，castenome，casters），宇宙，宇宙），腹部，宇宙，腹部血管。以及进一步诊断的潜在需求（包括肝脏弹性和MRCP）。

• 评估喂养，体重增加和线性增长，并伴有与营养专家的咨询。在生命的头两年中，即使在肾功能严重受损的儿童中，在生命的头两年中，积极的营养支持也可以提高生长速度。

• 测量肝脏转氨酶，血清胆汁酸，肝合成功能（例如，通过评估血清白蛋白浓度，凝结研究），25-羟基维生素D水平以及潜在的其他脂肪溶性维生素水平以及完整的血液计数。

• 对肝脏进行体格检查，以评估肝肿大/脾肿大。

• 如临床上所示，执行超声心动图，例如在动脉高血压的情况下。

• 进行神经发育检查，脑电图，头部超声检查和/或颅骨捷运（如果在临床上表示）。

• 执行肺功能测试（如果在临床上指示）。

• 建立一个跨学科和跨专业团队，包括心理学家和社会工作者以寻求家庭支持。

• 与医学遗传学家，认证的遗传咨询师或经过认证的先进遗传护士进行咨询，以告知受影响的个人及其家人的性质，遗产方式以及ARPKD- PKHD1的含义，以促进医疗和个人决策。

• 评估家庭支持和资源的需求，包括社区或在线资源，例如父母对父母的，社会工作的参与以及父母的支持以及家庭护理转诊。

表现的处理

目前尚无治愈常染色体隐性多囊肾病 - PKHD1 (ARPKD- PKHD1 ) 的方法。建议进行支持性护理，以改善生活质量、最大限度地发挥功能并减少并发症。理想情况下，这涉及相关领域专家的跨学科和跨专业护理。

围产期和婴儿表现（产前至1岁）

受影响婴儿的初步治疗重点是稳定肺和肾功能。

肺病。在受影响严重的婴儿中，羊水过少或羊水不足可能导致肺发育不全。可能需要无创和/或有创呼吸支持来治疗缺氧和/或高碳酸血症呼吸功能不全。在个别情况下，可以考虑体外膜肺氧合（ECMO）。肺动脉高压、单侧或双侧气胸以及阻碍膈肌移动的肾脏肿大可能会使呼吸复杂化，可能需要根据临床情况进行治疗。

当考虑大规模肾脏肿大以防止diaphragmmagmantic偏移和/或引起严重的喂养不耐症和/或大型动脉高血压时，有些人主张单侧或双侧肾切除术；然而，支持这种方法的证据是有限的，主要集中在营养方面[ Bean等，1995；Shukla等，2004；Beaunoyer等，2007；Overman等人2021 ]。

• 单侧肾切除术可能是有价值的，但是对侧肾脏在单侧肾切除术后可能显示出明显的快速扩大[ Burgmaier等，2020，Overman et al 2021 ]。

• 已提出双侧肾切除术，腹膜透析导管的放置，作为早期治疗重症婴儿的早期治疗的策略。必须权衡有关营养或动脉高血压的预期益处：

  建议对双侧肾切除术采取非常谨慎的方法，特别是在生命的最初几个月，在此期间自主心血管控制发生成熟过程。

• 本地肾功能的成熟不再是可能的，在双侧肾切除术后，必须使用终生的肾脏替代疗法（KRT）。

• 有报道说，双侧肾切除术可能与腹膜透析的幼儿神经系统损害相关的动脉低血压[ Van Lieburg＆Monnens 2001，Hassinger＆Garimella 2013，Dufek等，Dufek等，2014年，Al-Kaabi等，Al-Kaabi等，2016 ]。

• 在一项针对大部分欧洲 ARPKD 患者队列的研究中，极早期双侧肾切除术（即年龄≤3 个月）和低血压发作被确定为严重神经系统并发症的独立危险因素 [ Burgmaier et al 2020 ]。

肾脏疾病。患有严重慢性肾脏病 (CKD) 的儿童可以采用现代小儿肾衰竭 (KF) 治疗的所有方式进行治疗，包括透析和肾移植 (KTx) 以及治疗 CKD 相关贫血、酸中毒和矿物质的标准建议骨病。KF 不是新生儿死亡的主要原因。重要的是，肾功能可能会在生命的最初几个月得到改善 [ Cole et al 1987 , Liebau 2021 ]。

• 少尿或无尿的新生儿可能需要在出生后的最初几天内进行透析。腹膜透析是首选方式 [ Zurowska et al 2013 , Guay-Woodford et al 2014 , Gimpel et al 2018 ]。即使对于患有 ARPKD 的幼儿，维持性腹膜透析也取得了成功 [ Akarkach et al 2020 ]。

• 低钠血症很常见，应根据个人容量状态按照标准建议进行治疗 [ Guay-Woodford et al 2014 ]。

• 早期识别和治疗脱水、体重增加不足和/或生长不良至关重要。可能需要通过鼻胃管或胃造口管放置进行补充喂养或液体治疗。由于生命最初几个月的热量摄入依赖于液体摄入，因此营养专家应根据需要监测和调整足够的热量摄入。

• 早期识别动脉高血压至关重要。对于许多人来说，高血压非常严重，需要多种抗高血压药物。遵循针对第 50 个百分位血压值的一般 CKD 建议似乎是合理的 [肾脏疾病：改善全球结果 (KDIGO) 血压工作组 2021 ]。

• 尿路感染的早期识别和治疗很重要。应在可能的情况下避免使用氨基糖苷这样的肾毒性剂。

• 有严重的门静脉高血压和脾功能障碍，针对封装细菌的免疫（例如，肺炎球菌，H型H流感B，脑膜炎球菌）。此外，适用健康儿童和过早儿童的常规免疫接种的一般建议。

肝疾病。肝脏参与的临床后果通常在以后的生活中进化。详细信息将在儿童 /年轻成年演讲中讨论。

进食和生长

• 即使在不存在KF的情况下，尤其是在年轻的婴儿中，喂养不耐受和生长衰竭也可能很大。通常需要营养支持，其中可能包括通过鼻胃或胃造口管补充喂养来优化体重增加和生长。

• 在全球调查中（主要是受访者是欧洲儿科肾病学家），对大多数受访者对胃造口术管的并支撑很少的胃造口术对胃造口术的调查（主要是欧洲小儿肾病学家），对胃造口管放置后的潜在流血风险的担忧已经解决。儿童[ Burgmaier等人2018a ]。

• 美国儿童慢性肾病 (CKiD) 队列的一项子分析在将平均年龄为 7.9 岁的儿童与年龄匹配的患有其他潜在先天性肾病的对照组进行比较时，没有发现 ARPKD 对生长有特异性影响的证据[ Hartung等人 2016 ]。

• 即使对于肾功能中度至重度受损和门静脉高压的儿童，在生命的前两年积极的营养支持也可以提高生长速度。

• 生长激素治疗应遵循儿科 CKD 标准建议。

童年/青年期表现（年龄 >1 岁）

除了围产期和婴儿表现中列出的治疗外，由于这些年龄阶段肝脏表型的演变，还详细讨论了肝脏受累和双器官移植的方面。

肾脏疾病

• KTx 是 KF 儿童的首选治疗方法，因为移植物存活率良好。可能需要事先或同时对原生 ARPKD 肾脏进行肾切除术。

• 腹膜透析是儿童慢性透析的首选方法。与患有其他早发性肾脏疾病的儿童相比，患有 ARPKD 的幼儿只需稍作修改即可进行维持性腹膜透析 [ Akarkach et al 2020 ]。

肝胆疾病。胆道功能障碍的治疗重点是（1）上行性胆管炎的风险和（2）肝纤维化引起的门静脉高压的风险。

• 细菌性胆管炎是肝脏受累患者的一种诊断不足的并发症，可能表现为肠道病原体反复出现菌血症，但没有典型的胆管炎临床特征。

• 持续发烧，特别是伴有右上腹疼痛，应进行评估和积极治疗。

• 急性上行性胆管炎发作期间，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶可能升高，可能有助于诊断，但肝酶正常并不能排除胆管炎。

• 影像学研究可能有支持作用。

• 复发性胆管炎会导致胆管损伤，导致胆汁淤积和肝移植（LTX）。

• 慢性抗生素预防在所有ARPKD儿童中的作用仍然存在争议。抗生素预防可以在升胆管炎，移植后期或在免疫抑制增强状态下进行六到12周。但是，没有关于预防抗生素的一般建议[ Guay-Woodford等，2014 ]。

• 由于胆管异常引起的胆汁淤积可能与脂肪吸收不良以及脂溶性维生素的吸收减少有关，应根据个人的临床和生化发现进行治疗。

  注意：一般不推荐使用熊去氧胆酸 (UDCA) 作为利胆剂 [ Guay-Woodford et al 2014 ]。

• 对于患有其他原因导致门静脉高压的儿童，应根据当地标准程序采用内镜下套扎或硬化疗法治疗食管静脉曲张[ Guay-Woodford et al 2014 , Jeanniard-Malet et al 2017 ]。预防静脉曲张的措施遵循适用于儿童和成人门脉高压其他原因的一般方法。

• 可能需要进行介入或手术移植系统分流以治疗进行性门户高血压；已经报道了跨循环肝内门体分流（TIPS）的成功放置[ Verbeeck等，2018 ]，尤其是在具有良好残留肾功能的个体中，可能是一种选择。Tsimaratos等人[2000]报道了两个KF患者的portocaval分流后的复发性肝病和死亡。

• 在严重的顽固性门静脉高压或严重的双肾脏和肝疾病的情况下，LTX或同时/联合肝脏和肾脏移植（CLKTX）是一个可行的选择。

双器官移植。成功的 CLKTx 已在多个病例系列中报道 [ Brinkert et al 2013 , Telega et al 2013 , Büscher et al 2015 , Loos et al 2023 ] 以及欧洲儿科肾病学会 / 欧洲肾脏协会 - 欧洲透析和移植的分析(ESPN/ERA-EDTA) 注册表 [ Mekahli 等人 2016]。当个体患有相关的 CKD 和严重的肝脏受累，特别是严重的门静脉高压和/或复发性胆管炎时，可以考虑它。由于肝脏和肾脏均来自同一供体，因此 CLKTx 中同种异体肝脏移植物的免疫保护作用已被描述。分子基础尚不完全清楚，但除其他因素外，已考虑移植肝脏对循环自身抗体的中和作用[ Knechtle & Kwun 2009 , Key et al 2010 , Ranawaka et al 2020 ]。

联合器官共享网络（UNOS）数据库的一项研究报告说，与分离的KTX相比，从CLKTX后六个月开始的个体五年肾脏移植器官存活率优越[ De La Cerda等人[De La Cerda等，2010 ]。可能的益处必须与可能的风险进行严重权衡：CLKTX是一种复杂的手术程序，与孤立的KTX相比，CLKTX后的年龄和性别调整后的死亡风险为6.7倍，与孤立的KTX相比[ Mekahli等人2016 ]。已提议一种用于管理和评估风险的算法和评估与患有严重肾脏和肝病的患者的双器官移植的益处，以帮助临床医生进行决策过程[ Brinkert等人2013年，Telega et al 2013 ]；但是，需要更多数据。

总而言之，关于单一或联合移植的个人决策是必不可少的，因为明确评估ARPKD个人的风险和福利的明确标准尚待定义。

监视

为了监测所有个人中的现有表现，无论初始呈现年龄如何，个人对支持护理的反应以及新表现形式的出现，建议进行以下评估。

• 血压。根据标准的建议，在50％的儿童中，对患有血压目标的CKD患者的标准建议，请在定期医师的访问以及在家中进行监测（请参阅初步诊断后的评估）。

• 肾功能。根据标准做法，应由治疗小儿肾脏医生对CKD并发症进行密切监测。

• 电解质平衡。通过钠，钾，氯化物和碳酸氢氢的血清浓度进行监测。

• 矿物质平衡。通过钙，磷，镁和25-羟基维生素D的血清浓度进行监测。

• 水合状态。如果指示，请定期进行医师的访问以及在家中监视。

• 营养状况。标准增长图表上的情节增长。按照所示进行营养咨询。

• 肝脏的参与。进行体格检查；获得全血细胞计数，凝血酶原时间和血清浓度的白蛋白，25-羟基维生素D和其他脂溶性维生素。

• 腹部超声，肝弹性图和MRCP

• 对于门脉高压的体征（如脾肿大或门脉多普勒血流异常），建议根据个人病程和既往影像学检查结果定期进行腹部超声检查（例如每 1-3 年一次）[ Guay-Woodford et al 2014 , Gimpel 等人，2019 年]。

• 声辐射力脉冲超声弹性成像中肝脏和脾脏剪切波速度的增加可以检测肝纤维化和门静脉高压[ Hartung et al 2019 ]。肝脏磁共振弹性成像可以量化肝脏硬度 [ Hartung et al 2021 ]。

• 如果确认肝脏的参与，建议搜索加重（即检查门户容器，并通过颜色和双工多普勒超声检查）较短的时间间隔[ Gimpel等人2018，Gimpel等人2019 ]。

• MRI和MRCP是胆道临床的更灵敏的测量，应在具有肝病临床并发症和/或在KTX之前详细肝脏评估期间的个体中考虑[ Gimpel等人，2018年]。MRCP非常适合鉴定Caroli疾病为低强度（T 1）或肝内胆管的扩张（T 2 ）。造影剂可能会增强扩张的胆管内中央门户的可视化，但应谨慎使用肾功能降低的个体。

代理/情况要避免

高血压的个体应避免交感神经。

通常，除非临床情况需要使用，否则请避免已知的肾毒性剂，包括非甾体类抗炎药（NSAID）和氨基糖苷。

应避免高盐饮食，吸烟和肥胖。

最大程度地减少使用潜在的肝毒性剂（例如，对乙酰氨基酚剂量> 30 mg/kg/day，草药补充剂和酒精）。

尽管细胞和动物模型中的工作表明咖啡因，茶碱样药物和钙通道阻滞剂可能会加剧肾囊肿的形成和生长，但在ARPKD的个体中尚未严格研究该假设。因此，这些观察结果的临床相关性尚不清楚。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传模式和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及利用家族史和基因检测来澄清家庭成员的遗传状况；它并不意味着解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，也不能替代与遗传学专业人士的咨询。——埃德。

遗传方式

根据定义，常染色体隐性多囊肾病 - PKHD1 (ARPKD- PKHD1 ) 以常染色体隐性方式遗传。

注意：在罕见的家族中，已经报道了伪屈服的遗传（即两代或多代人的常染色体隐性状况）[ de Fallois et al 2021 ]。

家庭成员的风险

父母

• 假定受影响儿童的父母是PKHD1致病变异的杂合子。

• 建议对概率的父母进行分子基因检测，以确认父母双方都是PKHD1致病变异的杂合子，并允许对复发风险的可靠评估。

• 如果仅在一个父母中检测到PKHD1 致病变异，并且父母的身份测试证实了生物学产妇和亲子鉴定，则可能在概率中鉴定出作为从假期事件或作为概率的事件或作为概率的事件或作为概率的事件或作为后的DE DE DE DE DE DE DE DE DE PKHD1致病变异。 Novo事件在父母[ Jónsson等人2017 ]中。如果概率似乎具有纯合PKHD1致病变异（即相同的两个PKHD1致病变异），则需要考虑的其他可能性包括：

• 概率中未通过序列分析检测到的单exon PKHD1 删除，这导致了纯合性的人为外观；

• PKHD1致病变体的亲本染色体的单胎sodisy术，导致概率中PKHD1致病变体的纯合性。

• PKHD1致病性变异杂合的个体没有患 ARPKD- PKHD1的 风险，但在极少数情况下可能出现囊性肾病表现。在PKHD1致病性变异杂合子的一小部分母亲和父亲中，检测到肾脏髓质回声增强，与肾钙质沉着症和/或多个小肝囊肿一致，但没有功能恶化[ Gunay-Aygun et al 2011 , Besse et al 2017 ]。因此，对 ARPKD- PKHD1 儿童的父母进行肾脏超声检查非常重要。

先证者的兄弟姐妹

• 如果众所周知，父母都是PKHD1致病变异的杂合子，那么受影响的个体的每个SIB都有25％的受影响的机会，有50％的机会被杂合子，而不是不受影响的25％的机会载体。

• 虽然先前的数据描述了受影响SIB的生存的明显生存性变异性，但在随访期间，对肾脏和肝疾病的新生儿疾病的70个SIB的最新研究发现了可比的临床课程，这表明基因型的强烈影响[ Ajiri et al 2022] [Ajiri et al 2022] ]。

• PKHD1 致病变体的杂合子没有患ARPKD- PKHD1的风险。然而，在具有单一型 PKHD1致病变异的个体中，已经描述了肾脏囊肿的肾脏和轻度疗程的高温源性[ Gunay-Aygun et al 2011 ; De Fallois et al 2021 ，de fallois et al 2021 ，van Buren et al 2023 ]。SIBS的腹部超声和血压测量可能会提供相关的临床信息。评估SIB的选择，包括早期筛查的能力和局限性以及社会经济考虑，应与家人讨论。

先证者的后代。除非受影响个体的生殖伴侣也患有 ARPKD- PKHD1或者是携带者（参见患病率），否则后代将是PKHD1 致病性变异的专性杂合子（携带者）。

其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有 50% 的风险成为PKHD1致病性变异杂合子。

载波检测

对高危亲属进行携带者检测需要事先鉴定家庭中的PKHD1致病性变异。

相关遗传咨询问题

有关评估高危亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理、高危亲属评估。

计划生育

• 确定遗传风险和讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。

• 向受影响的年轻人、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

• 应考虑对已知PKHD1 致病性变异杂合子的生殖伴侣和受 ARPKD- PKHD1影响的个体的生殖伴侣进行携带者检测，特别是如果两个伴侣具有相同的祖先背景。已在南非荷兰语和德系犹太人血统的个体中发现了致病性创始人变异（见表5）。

产前检测和植入前基因检测

高风险怀孕（即根据家族史，风险为 25% 的怀孕）。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出PKHD1致病性变异，就可以进行分子遗传学产前和植入前基因检测。

没有关于诊断为ARPKD在妊娠中以25％的风险诊断产前超声检查的敏感性和特异性的系统数据。

低风险的妊娠（即，那些不知道风险增加的妊娠，但是常规产前超声检查显示囊性肾脏增大）

• 可以进行核型或阵列比较基因组杂交（CGH）和详细的胎儿超声检查，以评估胎儿中染色体异常和/或其他先天性异常的存在，而胎儿中的其他先天性异常的存在会增加ARPKD- PKHD1的风险。

• PKHD1的分子基因检测可能是合适的。但是，未能检测到两个PKHD1致病变异，并不能排除ARPKD -PKHD1的诊断，因为当前的测试技术可能会遗漏第二个PKHD1 致病变异。如果进行了分子基因测试，则包括PKHD1和其他囊性肾病基因在内的多囊性肾脏疾病或肾脏疾病多基因面板（例如，HNF1B，PKD1，PKD2）（请参见差异诊断）。

• 应考虑对 ARPKD- PKHD1胎儿的父母双方进行肾脏和肝脏超声检查，以评估单等位基因 PKHD1相关肾脏和肝脏表现的可能性（参见遗传相关疾病）。

• 产前高回声和胎儿肾脏增大不足以在产前明确诊断 ARPKD- PKHD1。

对于产前检测的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在不同的观点。虽然大多数中心认为使用产前检测是个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

患有产前怀疑/确认的ARPKD- PKHD1的婴儿的分娩考虑因素

• 如果可能的话，应在具有丰富的重症监护新生儿学和小儿肾脏科经验丰富的中心进行分娩，以提供多学科的产后治疗。肺产前评估仍然具有挑战性。早期的少氢化物似乎与更严重的结果有关。有关连续羊Amniofusions的数据不足以支持一般建议[ Gimpel等，2018 ]。产前类固醇可能有助于早产胎儿的肺部成熟。

• 阴道递送有腹部不形成局的潜在风险[ Belin等，2019 ]。

分子遗传学

分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表可能包含更新的信息。—埃德。

表A.

常染色体隐性多囊肾病 – PKHD1：基因和数据库

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• 数据来自以下标准参考：HGNC的 基因； Omim的 染色体基因座；Uniprot的蛋白质。有关提供链接的数据库（特定于基因座，HGMD，Clinvar）的说明，请单击 此处。

表B。

常染色体隐性肾脏肾脏疾病的OMIM条目 - PKHD1（在OMIM中查看全部）

表 5.

本GeneReview中引用的PKHD1致病变异

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• 表中列出的变体由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

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• GeneReviews遵循人类基因组变异协会 ( varnomen .hgvs.org ) 的标准命名约定。有关术语的解释，请参阅快速参考。

• 2。

• 伯格曼等人[2005]

• 3.

• Burgmaier 等人 [2021a]

• 4.

• Consugar 等人 [2005]

• 5。

• 施等[2017]

• 6。

• 兰比等人[2015]