Cox SS, Connolly DJ, Peng X, Badran BW. A Comprehensive Review of Low-Intensity Focused Ultrasound Parameters and Applications in Neurologic and Psychiatric Disorders. Neuromodulation. 2025 Jan;28(1):1-15. doi: 10.1016/j.neurom.2024.07.008. Epub 2024 Sep 4. PMID: 39230530; PMCID: PMC11700779.
低强度聚焦超声（LIFU）作为一种新兴的非侵入性神经调节技术，因其能提供高空间分辨率且无需侵入，受到广泛关注。LIFU对浅层和深层神经结构均有效，为神经精神疾病（如疼痛和物质滥用）提供潜在治疗新途径。此外，LIFU与功能性磁共振成像和脑电图等无创神经影像技术兼容，有助于精确的临床神经科学研究。尽管LIFU尚处初期，但它是改变神经精神疾病处理和治疗的有前景工具。
神经精神疾病（从抑郁症、焦虑症到慢性疼痛）唯一可用的治疗方法通常是精神药理学或行为干预。然而，人们越来越希望推进治疗，以涉及更具神经解剖学特异性、基于回路的治疗方法。因此，在过去的 25 年中，神经调节技术领域取得了巨大的发展，作为直接改变神经底物活性的手段，并取得了巨大的成功。尽管脑刺激已被证明可以改善临床结果，并已获得美国食品和药物管理局的多项批准，但每种方式仍然存在一些缺点。两种常见的神经调节植入形式包括迷走神经刺激（VNS）和深部脑刺激（DBS）。 DBS 等技术可以以高空间分辨率到达大脑深层结构，但需要通过手术在大脑中放置电极，并且伴随着严重的神经外科风险，以及植入物的半永久性。VNS 涉及在颈部迷走神经周围植入电极，虽然比 DBS 更常用，但其效果是分散的和非特异性的，并且仍然会带来与手术相关的重大风险。非侵入性替代方案，例如经颅磁刺激 (TMS) 和经颅直流电刺激 (tDCS)，可以通过颅骨激发或抑制神经活动，并可以改善重度抑郁症 (MDD)、强迫症等疾病的结果障碍和物质使用障碍 (SUD)。 技术限制导致TMS和tDCS刺激效果局限于皮质，缺乏大范围空间精度。相比之下，LIFU能深层且精准地刺激特定脑区或回路，无需侵入性操作，为之前不可行的治疗干预提供了新可能。
低强度超声波（LIFU）作为神经调节工具始于20世纪初，1929年首次发现其能改变大脑细胞活动。50年代超声波被证实可逆抑制神经元放电，但未引起广泛关注。21世纪，随着临床前证据显示LIFU能体外调节海马电压门控通道，并在清醒小鼠运动皮层产生运动反应，其在神经调节中的应用重新受到关注。
LIFU 的参数考虑因素和机制
参数
LIFU 使用超声波（>20 kHz），通常以正弦波形脉冲传播通过骨骼和组织。超声波有五个主要刺激参数：基频 (FF)、峰值强度、超声持续时间 (SD)、脉冲重复频率 (PRF) 和占空比 (DC)。其他参数包括脉冲宽度 (PW)、脉冲重复周期 (PRP)、刺激间隔和机械指数 (MI) (图 1呈现刺激参数的示意图）。频率显著影响刺激效果：高频波长短，提高空间分辨率（分辨率与波长反相关）。但高频也导致头骨声衰减增加。人类头骨适用频率范围为250-650 kHz，考虑头骨厚度。
图 1.
主要经颅聚焦超声 (tFUS) 刺激参数示意图。
强度通常由空间峰值时间平均值（I SPTA；整个超声处理的平均强度）和空间峰值脉冲平均值（I SPPA；单个脉冲的平均强度）来表征。超声刺激的强度等于超声压力的平方，强度越高，对组织的影响越大。然而，有证据表明，不同强度的组织的影响可能由不同的机制控制。例如，假设低强度刺激下--看到的神经元变化更多地是由于细胞膜水平的机械变化，而高强度下的变化--（用作不可逆的消融工具）是由热机制引起的。因此，强度可能是超声波效应性质的主要因素。在猫皮层ECoG信号研究中，高强度超声波导致皮层抑制，低强度则引起兴奋性变化。这表明超声机械力的生物效应与强度相关。I SPPA和I SPTA、MI是声输出测量方法，MI（峰值负压/中心频率平方根）用于评估超声处理的生物力学变化可能性。这些变量有助于识别LIFU方案的潜在影响。
其他研究表明，决定刺激结果的是脉冲协议。例如，使用低 DC 短脉冲（定义为超声波发射时间 [PW] 与 PRP 的比率）的研究更有可能引起抑制作用。相反，较长的脉冲和较高的直流电压可能会引起更多的激励。与脉冲协议相关的另一个参数是 PRF。PRF 定义为 PRP 的倒数，测量一个周期内 PRP 发生的频率。一些初步证据表明，增加 PRF 可能会积极增强兴奋效应，但它似乎对抑制效应没有显着影响。
SD可能影响行为反应。临床前研究显示，超声处理对线虫和啮齿动物的行为效应随时间延长而增加，100毫秒时达到峰值。目前临床研究多使用>100毫秒的持续时间，其与人类相关性尚不明确。需进一步研究以确保未来临床研究的最佳疗效和安全性。
LIFU 目标参与
LIFU技术结合超声与成像技术，精准靶向大脑结构。研究利用磁共振波谱法（MRS）评估GABA和谷氨酸水平，显示刺激后GABA变化持久。BOLD fMRI评估脑血流量和血氧变化，动脉自旋标记（ASL）单独测量组织灌注，减少变异性。Cain等研究用BOLD和ASL检测LIFU抑制效果，ASL更敏感。EEG记录显示表层区域目标参与。间接方法如声波传播三维建模正研究中。LIFU技术发展迅速，将提高皮层下接合精度和治疗效果。
LIFU 作用机制
LIFU神经调节机制不明，主要涉及热、机械和空化作用。低强度LIFU引起的神经温度升高微小（<0.01°C），低于自然波动。无热感线虫对FUS有反应，而无法感知机械变化的线虫无反应。神经组织中存在热敏离子通道，如TREK 1和2，可能与静息电位变化相关，需进一步研究。目前认为LIFU中的热效应可忽略。
提出的声空化机制在局部压力低于细胞膜亲脂成分汽化点时触发，导致气泡形成并振动，改变膜电容或渗透性。尽管低频高压或气态核可用于组织摧毁和碎石术，但在LIFU的临床试验中（强度>100 mW/cm²），纳米气泡的存在未被证实，使得该机制在LIFU中不太可能。
新研究认为，LIFU神经兴奋性变化主要由大脑机械敏感离子通道上的声辐射力（ARF）引起。ARF将动量从声波转移到细胞膜，与脉动声波不同，它在超声处理中施加恒定压力，可能改变细胞膜结构，引发离子通道构象变化。另一种观点认为压力可能促进脂筏分散，增加机械感觉配体生成。尽管已发现某些机械敏感通道对超声波有反应，但哪些通道参与神经调节仍有争议。
LIFU对神经功能的影响分为在线和离线两种。在线效果在超声处理期间或之后立即显现，而离线效果可在处理后几分钟至几天内评估。LIFU引起的持久离线影响可能代表超声波引起的长期神经塑性变化。LIFU能改变机械敏感离子通道的构象，导致钙离子流入NMDA受体，这对LTP和抑制至关重要。Blackmore等人发现，在衰老小鼠模型中，海马体超声处理可通过NMDA受体恢复LTP，并逆转空间学习缺陷。另一项未使用微泡的大鼠研究也发现，超声处理后海马兴奋性突触后电位在30分钟内增加。
关于 LIFU 对神经组织的影响仍然存在几个悬而未决的问题，其中之一是同质白质和更多细胞异质灰质区域之间的超声处理机制的差异。大多数体内神经调节是指灰质的超声处理；然而，有几项体外研究探讨了 LIFU 对白质轴突传递的影响。Tagaki 等人进行的开创性工作表明，青蛙坐骨神经的 LIFU 会导致较低强度下动作电位的增加，以及较高强度下动作电位的解构特性。研究还表明，在较高强度（600 mW/cm2 I SPTA）暂时降低动作电位的幅度，但较低的强度（200 mW/cm2 I SPTA）不会影响动作电位的幅度。最近使用小鼠坐骨神经纤维进行的研究解释了这些发现，并发现动作电位不是由 LIFU 直接诱发的，而是以一种独立于任何局部温度变化的可逆方式增加了神经传导速度。对神经信号变化的神经生理学机制的探索发现，哺乳动物神经纤维具有机械敏感的 K+ 通道，例如 TWIK 相关的花生四烯酸激活的 K+ 通道，该通道在 Ranvier 结中含量很高，当受到机械刺激时，会导致神经纤维中的钾渗漏。这种超极化可以增加钠通道的动作电位传播可用性。与温度敏感 K+ 通道相关的其他研究显示，朗飞结节中 LIFU 后对其活动没有影响，再次表明超声处理引起的神经活动变化取决于机械拉伸而不是局部温度变化。这些机械传感器（不是电压门控或温度敏感的 K+ 通道）似乎在朗飞结点的动作电位复极化中发挥主要作用。
新证据显示超声波对大脑非神经元细胞有影响。Newman等发现鼠星形胶质细胞、周细胞和内皮细胞对LIFU刺激敏感，通过机械敏感离子通道。Oh等进一步观察到超声波能调节星形胶质细胞膜上的机械敏感通道，引发钙流入和谷氨酸释放，影响海马神经元的NMDA受体。目前尚不清楚白质与灰质的主要作用机制是否不同，白质可能更影响机械敏感的K+通道，而灰质则通过多种途径受影响。超声参数对神经反应方向性影响存在争议。LIFU既有兴奋也有抑制作用，而超声极性机制尚不明确。NICE模型提出DC可预测响应极性，但高DC并非总是兴奋，低DC也非总是抑制，实验结果与模型预测不符。神经元膜电生理学理论指出，机械敏感离子通道和细胞类型是超声极性的关键。Yaakub等发现，后扣带皮层theta爆发FUS后GABA浓度显著变化，而前扣带皮层则无此现象。这可能与区域间离子通道组织成分差异有关。LIFU是否能持续影响离子通道和神经元活动尚不确定，需进一步研究。尽管如此，由于其高安全性，研究正快速转向临床试验，以评估其对多种神经疾病症状的改善效果。
神经病学和精神病学应用
运动功能与康复
人类研究显示，初级运动皮层（M1）是研究重点。定向超声处理M1可缩短健康参与者的反应时间，并增强足部敲击任务的运动相关皮层电位。视觉运动任务中，主动刺激组反应时间较短，但准确性无差异。另一实验发现，M1的θ爆发超声波减少健康参与者的运动时间。针对左侧M1的15分钟LIFU方案增强了运动诱发电位，并改善了运动抑制控制。
福门科等进行不同声学参数对皮质运动抑制的影响，发现D C越长越有效 无抑制作用，较低的 DC 抑制更有效，PRF 对抑制没有影响，短间隔皮质内抑制增加，减少反应时间，基本参数：FF：0.001 MHz；PRF：0.001 MHz；PW：0.002 ms；DC：30%；SD：0.5 s；ISI：5 s；I SPTA：0.69 W/cm 2；ISPPA：2.32 W/cm 2；MI：0.19；总持续时间：10– 45 次。多种参数：FF：0.5 MHz；PRF：0.0002 MHz、0.0005 MHz、0.001 MHz；PW：0.002 ms；DC：10%、30%、50%；SD：0.1 s、0.2 s、0.3 s、0.4 s、0.5 s；ISI：5 s；ISPTA：0.23 W /cm 2 , 0.69 W/cm 2、1.16 W/cm 2；ISPPA：2.32 W/cm 2；MI：0.19；总持续时间：60–90 次超声处理。
【基频 (FF)、超声持续时间 (SD)、脉冲重复频率 (PRF) 和占空比 (DC)。脉冲宽度 (PW)、脉冲重复周期 (PRP)、刺激间隔（ISI）和机械指数 (MI) 】
体感和慢性疼痛
持续需求非阿片类慢性疼痛治疗推动了对LIFU（低强度聚焦超声波）在体感调节中应用的兴趣增长。研究表明，针对体感皮层（S1）的LIFU能显著调节S1体感诱发电位，并提高两点辨别和频率辨别能力。另一项研究发现，LIFU能增加振动频率辨别测试的正确反应率。S1的超声处理可在脑电图上产生特异性诱发电位，并在对侧手和手指上引发短暂触觉，无需直接刺激。此外，多换能器刺激S1、S2或两者能在无外部感官刺激的情况下引发各种触觉。
丘脑是大脑中与感觉知觉和疼痛相关的区域。一项实验发现，单侧LIFU超声处理改变了SEP振幅和辨别任务表现。在19名健康受试者的双盲研究中，MRI引导的LIFU（或假手术）针对丘脑前核，该区域调节疼痛感知，两次10分钟处理显示抗伤害作用。一项双盲交叉研究评估了超声波对慢性疼痛患者的影响，发现主动组情绪改善，但疼痛评分无显著差异。Legon等人的预印本研究评估了岛叶皮质神经调节对疼痛感知的影响，发现AI和PI神经调节减少疼痛感知，AI超声处理改变心率变异性。缩写后内容：丘脑与感觉知觉和疼痛相关。实验显示LIFU超声影响SEP振幅和辨别任务。双盲研究发现LIFU对丘脑前核有抗伤害作用。另一研究发现超声波对慢性疼痛患者情绪有改善但对疼痛评分影响不显著。Legon等发现岛叶皮质神经调节减少疼痛感知，AI超声改变心率变异性。进一步精简：丘脑关键于感觉和痛感。LIFU超声影响SEP和任务表现。研究发现其抗伤害效果及对慢性痛情绪改善有限。岛叶皮质调节减痛感，AI超声影响心率变异性。最精简版本：丘脑关键于感知觉痛感；LIFU超声影响SEP、任务表现及情绪；岛叶皮质调节减痛感；AI超声影响心率变异性。
情绪和焦虑症
LIFU 在治疗情绪和焦虑障碍方面显示出潜力。初步研究表明，超声波对健康人的情绪和行为有影响。一项双盲临床试验发现，对右前额皮质进行超声处理后，参与者在虚拟T迷宫任务中表现出更强的接近性和减少的退缩行为，这可能与情绪调节有关。
缩写内容：研究显示，LIFU对健康志愿者情绪有影响，增强了rIFG与情绪调节相关的右额中回功能连接。后续实验中，LIFU对抑郁症患者情绪评分无影响，但减少了担忧。另一项随机双盲试验发现，针对MDD患者的LIFU治疗改善了抑郁评定量表得分，并增加了某些脑区功能连接，但与症状改善无显著相关性。对难治性焦虑症患者进行的LIFU治疗显著降低了焦虑评分，并有64%患者获得临床益处。
药物使用障碍
研究显示，LIFU对SUD的影响尚未充分探讨，但已有初步积极结果。我们实验室在健康成人中进行了单盲、假对照试验，通过fMRI评估NAc活性变化。结果显示，针对左侧NAc的LIFU减弱了双侧NAc活性，并增强了NAc与内侧PFC的功能连接，表明LIFU能改变奖赏回路。另一项研究纳入四名多物质滥用史患者，评估LIFU对双侧NAc的效果。结果显示，部分患者在高剂量下渴望评分降低，且所有患者在90天后渴望均有所下降。
神经退行性痴呆
LIFU因其与痴呆症的关联而备受关注，特别是在阿尔茨海默病模型中τ蛋白降低和认知改善的临床前证据。多项临床试验正在评估其对患者的影响。一项试点研究评估了四名AD患者经LIFU治疗后海马代谢率和认知的变化，发现代谢率显著提高，但认知改善有限。35名AD患者接受新型LIFU技术TPS治疗，针对额顶叶，两周后语言记忆改善，效果持续三个月。TPS后皮质厚度变化与认知功能改善正相关。另一项研究评估dUS对AD和PD患者的影响，MRI引导下超声处理海马或黑质八周，结果显示认知功能稳定或有提升。缩写后的内容更加简洁明了，保留了原文的核心信息和数据。
意识障碍
在LIFU期间和之后，研究对象为严重脑损伤后意识障碍（DOC）患者。初步研究显示，三名慢性DOC患者接受MRI引导的丘脑LIFU治疗后，使用JFK昏迷恢复量表修订版（CRS-R）评估行为变化。结果显示，治疗后CRS-R评分下降，但三个月和六个月随访中功能行为输出无持续改善。
结论
LIFU作为一种创新的神经调节技术，以其无创性、高空间精度和深穿透力而备受瞩目。研究显示，LIFU对治疗包括中风后运动障碍、焦虑和抑郁在内的多种神经精神疾病具有潜力。尽管对其机制的理解尚不完全，但持续的研究正在揭示其安全性和有效性。深入理解LIFU的生理作用和副作用将有助于确立其在治疗脑部疾病中的地位。
