。Olaitan GO, Lynch WJ, Venton BJ. The therapeutic potential of low-intensity focused ultrasound for treating substance use disorder. Front Psychiatry. 2024 Nov 19;15:1466506. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1466506. PMID: 39628494; PMCID: PMC11612502.
药物使用障碍（SUD）是公共卫生难题，需新疗法。低强度聚焦超声（LIFU）作为一种精准调节大脑活动的非侵入性方法，对SUD治疗具有潜力。需探讨LIFU的神经调节参数和分子机制，特别关注动物和人类模型中奖励途径的调节。LIFU与现有疗法结合可能提高治疗效果，研究显示其在减少烟瘾和戒断症状方面有效。LIFU还能减少食欲、调节奖赏回路、解决内感受失调和情绪困扰。选择最佳参数平衡疗效和安全性关键，但实证研究结果不一致，需进一步研究最佳治疗参数、生理作用机制和长期效果。要实现LIFU在SUD治疗中的变革潜力，需跨学科合作研究。
药物使用障碍（SUD）是全球公共卫生的重大挑战，影响数百万人。联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC）数据显示，SUD感染人数从2016年的2700万增至2022年的4600万。主要流行因素包括阿片类药物、精神兴奋剂和酒精。芬太尼等阿片类药物导致美国每年超10万人死于过量，而精神兴奋剂是第二大过量死因，目前尚无FDA批准的治疗方法。酒精使用障碍也广泛影响全球数百万人。SUD的社会影响和成本凸显了对有效治疗的需求，尤其是针对精神兴奋剂和阿片类药物的挑战。由于缺乏经批准的治疗方法和现有治疗的局限性及耻辱感，迫切需要开发新的干预措施。解决SUD需立即关注开发更易获得和有效的治疗方案。成瘾药物因作用机制多样而难以治疗，最佳方案仍导致40-60%复发。药理学和非药理学方法针对不同药物激活的回路，尤其是奖赏通路中多巴胺和谷氨酸信号传导失调。研究显示，从PFC到NAc的谷氨酸能投射在复发中起关键作用，针对这些回路的干预有望用于SUD管理。神经调节技术如tDCS和TMS通过非侵入性方式调节功能，减少药物渴望，但存在穿透深度和分辨率限制。
低强度聚焦超声（LIFU）作为一种新兴的神经调节技术，为受物质使用障碍（SUD）影响的神经回路提供精准干预。LIFU以其无创、高分辨率和深穿透能力，成为改善SUD治疗效果的有力工具。尽管在效果测量和机制理解上存在挑战，LIFU在SUD治疗中的潜力巨大，能兴奋或抑制神经元活动。本文首先回顾了与奖赏、渴望/复发和内感受相关的大脑回路，然后探讨了LIFU相较于其他神经调节方法的优势，并评估了其作用的典型读数。接着，调查了诱导兴奋或抑制作用的关键神经调节参数，并综合了LIFU在动物模型和人类SUD患者中的功效研究结果。
1. 成瘾中的大脑回路和神经传递
SUD涉及相似的脑回路，包括奖励、渴望/复发和内感受系统。这些系统的相互作用导致复杂的成瘾行为和生理效应。破坏表现为神经传递、活动和基因表达的变化，可能强化药物寻求或渴望。
2.1.奖励和渴望/复发回路中的连接性、功能和药物适应
奖励系统通过增强愉悦感促进初次药物使用，而渴望/复发回路维持SUD。记忆和情绪变化增加复发风险。伏隔核是关键枢纽，杏仁核调节情绪，海马体处理记忆，前额皮质调控这些区域功能。NAc分为核与壳，接收VTA、AMY、HP输入，输出至PFC。核区接收中央AMY、PFC信息，壳区接收LH信息，均参与奖励行为，核区对药物适应性强，具SUD治疗潜力。dmPFC调控渴望和药物寻求行为，可能在SUD中受损。PLC与复发易感性相关，ILC可能抑制药物寻求。戒断期间活动变化，早期减退，晚期过度活跃。长期吸毒导致杏仁核结构变化和神经递质失衡，影响奖励信号处理。BLA参与药物和自然奖励，CeA主要介导药物奖励行为。HP虽非SUD治疗重点，但其theta振荡破坏可能导致神经传递失衡。
成瘾药物改变神经传递，影响渴望和奖赏系统。精神兴奋剂导致谷氨酸能和多巴胺功能障碍，增加药物寻求；杏仁核反应表现为多巴胺激增。阿片类药物与受体结合，引起欣快感、疼痛缓解和多巴胺释放。酒精增加谷氨酸、GABA和多巴胺，促进中毒、奖励感知和情绪反应。长期滥用加剧渴望，使自然奖赏不敏感，诱发神经系统改变，导致适应、耐受性和强化效应转变。长期饮酒破坏谷氨酸信号传导，损害认知和决策能力。因此，神经调节对制定干预措施以扰乱SUD循环和促进康复至关重要。
2.2.内感受回路的连接性、功能和药物适应
岛叶皮质（IC）是内感受系统的核心，与前扣带皮质（ACC）共同处理身体信号和药物渴望。IC分为腹侧前部（AIC）、背侧前部和后部区域。药物渴望时，AIC检索药物效应记忆，触发后部（PIC）处理相关身体感觉。IC与海马（HP）、前额叶皮质（PFC）和杏仁核（AMY）协作，增强戒断期情绪反应，PFC活动随戒断阶段变化，强化戒断症状的意识体验。IC适应药物与自然奖励复杂，涉及腹侧前IC局部通讯调节活性，平衡谷氨酸影响。需进一步研究比较IC对药物与自然奖励适应。ACC在前额皮质处理信息，整合生理信号，赋予显著性，影响感知行为。ACC与IC互动，调节注意力、决策和情绪，驱动戒毒动机。药物记忆可能颠覆指导，导致复发。
精神兴奋剂、阿片类药物和酒精干扰神经递质，破坏内感受平衡，掩盖过量症状，促进危险行为。长期滥用导致内感受处理改变，强化药物依赖（87）。这种动态平衡失调加剧SUD患者的渴望和强迫性使用，表现为戒断和反复寻求物质（88, 89）。因此，内感受系统是治疗SUD的关键靶点。
2. LIFU 作为神经调节干预措施
2.1. LIFU 与其他无创神经调节技术的比较
多种神经调节技术被开发以治疗心理障碍。传统方法如TMS和TDCS非侵入性、无痛，但效果不一且分辨率有限。新兴技术如耳神经刺激和NIR有所改善，但仍有局限。LIFU以其精确性、安全性和多功能性领先，能毫米级精准调节特定神经群，减少对周围组织影响。LIFU通过机械能直接作用于神经组织，穿透更深组织，适用于深层大脑结构如皮质下核团，对治疗SUD等疾病有价值。在ITRUSST安全标准下操作时，LIFU安全且无热量产生，减少磁热损伤风险。LIFU无需基因操作或纳米颗粒注射，非侵入性且生物相容性好。与近红外光遗传学刺激相比，LIFU提供非侵入性方法，无需基因修饰，扩大了适用性。LIFU能双向调节神经活动，根据参数抑制或兴奋神经元回路，为SUD等疾病提供定制治疗方案。
2.2. LIFU神经调节的分子作用机制
神经元是具有传播和存储机械能的粘弹性材料。LIFU通过多种机制（机械感觉、电生理-机械耦合等）影响神经信号，包括激活机械敏感离子通道（如TRPP1/2、TRPC1等），改变离子传输和神经信号传导。LIFU还与触觉MEC-4通道、MscL和钠离子通道相互作用。细胞骨架在LIFU的机械感觉中起作用，如激活ASIC1a。尽管LIFU作用复杂，但目前仅研究了少数机械敏感离子通道的效应。
LIFU 能调节广泛的机械敏感机制，影响电生理信号，与膜构象状态和离子通道变化相关。膜构象变化受表面张力、弹性和粘度影响，可通过 LIFU 诱导改变膜流动性和渗透性。高能状态导致蛋白质和脂质适应，改变电容并调节神经活动。机械变形引起直接挠曲电（DF），LIFU 提供可能的膜变形。外源性 LIFU 脉动干扰脂质相变产生的热力学波，根据神经元状态和方向改变动作电位。LIFU刺激可引发空化，导致组织内气泡共振、膨胀和破裂，产生机械效应。微空化能增加膜渗透性，激活机械敏感通道。LIFU结合超声微泡造影剂可控空化效应，但模型尚在开发。NICE和SONIC模型描述超声调节神经元活动，但实际结果与模型预测不符，可能是由于LIFU刺激未针对单一细胞类型。
LIFU 主要通过机械作用实现功能，Hameroff 等人提出其特定频率能与微管共振，引发微管振动。尽管存在微管振动，电生理机械耦合和空化仍有可能。达罗等人发现温度升高2°C可能导致神经抑制，但LIFU引起的温度升高通常小于1°C，不足以直接调节神经元。因此，热效应不是主要因素，但热建模对治疗优化仍具价值。尽管LIFU在神经调节中有成功应用，但其作用机制的复杂性仍需进一步研究。
3. LIFU参数对成瘾相关脑区的神经调节作用
优化LIFU治疗SUD需了解参数对神经调节的影响，这些参数决定治疗效果。参数报告差异导致复制和比较困难。ITRUSST提出超声参数标准化报告指南（119），本节讨论基于此指南，表2列出了标准化的参数定义、缩写和单位。
表 2.超声参数的定义。
参数 类型 | 参数名称 | 定义 | 缩写 | 单位 |
频率 | 换能器中心频率 | 换能器焦点中心的频率 | fc | 赫兹 |
工作频率 | 换能器驱动频率 | f 0 | ||
脉冲重复频率 | 脉冲重复间隔的倒数 | 脉冲频率 | 赫兹 | |
脉冲串重复频率 | 脉冲串重复间隔的倒数 | PRFpulse train | 赫兹 | |
强度 | 空间峰值压力幅度 | 峰值声压 | p | 帕 |
空间峰值、脉冲平均 | 脉冲持续时间内的时间平均强度 | Isppa | 瓦/厘米2 | |
空间峰值、时间平均强度 | 直流脉冲串与 I sppa的乘积 | Ispta | 毫瓦/厘米2 | |
期间 | 脉冲持续时间 | 单个脉冲的总接通时间 | PD | s |
脉冲重复间隔 | 脉冲串中两个脉冲之间的时间 | PRI | s | |
脉冲序列持续时间 | 脉冲串的总时间 | PTD | s | |
脉冲串重复间隔 | 每个脉冲串之间的时间 | PTRI | s | |
总超声处理持续时间 | 所有脉冲串的总时间 | TSD | s | |
Duty Cycle | 脉冲串占空比 | PD与PRI的百分比 | DCpulse train | % |
脉冲串重复占空比 | PTD与PTRI的百分比 | DCpulse train repeat | % | |
Duty Cycle | 直流脉冲串与直流脉冲串重复的乘积 | DC | % | |
其他 | 机械指标 | 峰值折射压力与f 0的平方根之比 | MI | – |
热指数 | 所用功率与使组织温度升高 1°C 所需功率之比 | TI |
3.1.频率
使用具有特定基频或声频的换能器来应用超声波来瞄准大脑区域，而 LIFU 的神经调节则依赖于特定频率来精确瞄准大脑区域。虽然 LIFU 研究使用了200 kHz 至 10 MHz 范围内的f 0 （图 1），但与更高的f 0相比 对于医学成像（大约 15 MHz），头骨特性提出了重大挑战。由于声波的转换、骨骼的吸收、反射和散射，声压通过颅骨减弱。头骨的另一侧也可能形成驻波，可能会导致意外的超声效应。当使用较高频率时，声压衰减尤其成问题，该频率提供出色的空间分辨率，但穿透深度较浅。相比之下，虽然低基频有利于更深的目标，但过低的基频会使超声波传播得比预期更深，有可能到达意想不到的大脑区域。因此，基频位于中间频率范围，以允许足够的穿透力到达目标区域，避免这些并发症对于成功应用 LIFU 至关重要。
图 1.
低强度聚焦超声 (LIFU) 治疗中 NAc、PFC、AMY 和 HP 目标的工作频率和脉冲重复频率 (PRF) 分布。这些图区分了抑制性（蓝色）和兴奋性（红色）方案，每个数据点代表一个不同的研究。虚线表示第一和第三四分位数，中间虚线表示中位数。(A)工作频率变化很大，抑制频率集中在较低值，而兴奋频率变化较大。(二) .大多数总体 PRF 均低于 5 Hz，但两项兴奋性研究报告较高值，这表明 LIFU 方案中 PRF 呈较低趋势。(三)：脉冲序列 PRF 表现出一定的变异性，但抑制性和兴奋性方案都倾向于聚集在较低频率附近。(D)：脉冲序列重复 PRF 显示出更广泛的分布，与其他组相比，抑制性方案和兴奋性方案之间的分布更均匀。小提琴图突出了数据的分布和密度，说明了不同大脑区域和实验条件下 LIFU 治疗中使用的频率参数的多样性。
脉冲重复频率（PRF）是超声波脉冲传输的速率。根据ITRUSST，PRF可表示为单个脉冲频率（PRF脉冲串）或重复脉冲串频率（PRF脉冲串重复）。这两个参数在聚焦超声中至关重要，决定了超声波波形的模式。PRF脉冲串影响LIFU观察效果，而PRF脉冲串重复用于防止热量积聚。固定时间间隔的重复刺激可启动长期增强（LTP）和长期记忆（LTM）编码。例如，我们曾使用0.2 Hz PRF脉冲序列重复避免10 MHz传感器加热。Zeng等人开发的Theta Burst协议能诱导一致的皮质脊髓兴奋性。
PRF影响尚在研究，但研究显示其非单一开关作用。250 kHz和1 kHz PRF脉冲能抑制NAc活性，表明存在多种抑制性PRF序列。He组用3 kHz PRF抑制大鼠HP，Kim等用3 kHz PRF降低人体IC热痛敏感性，Legon组用1 kHz PRF达相似效果。牛等发现1 kHz下小鼠NAc中GluA1表达激活，GluA2和GluA3被抑制，预示预测抑制与兴奋机制具挑战性。
在PFC中，复杂性提升。发现1 kHz PRF脉冲抑制NAc多巴胺，1.5 kHz用于抑制炎症。低于1 kHz的PRF用于神经调节，易等显示100个PRF脉冲下调炎症标志物（132），黄等和Ren等显示500 Hz激发突触后电流和GluN2A表达。Lee组用200 Hz逆转PFC抑郁基因表达，140 Hz兴奋，10 Hz抑制。潘等和Xie等用1 Hz PRF增加mPFC神经元活动。LIFU超声后，在相同PRF下发射率增加（136, 137）。周等和库恩用10 Hz PRF抑制杏仁核功能连接。Folloni研究中，1 kHz PRF产生类似结果。图1显示PRF脉冲串兴奋和抑制范围相似，重复PRF观察到相同趋势。这些发现表明PRF不是LIFU应用中唯一的决定因素。
关键点：每个大脑区域都有其自然振荡频率，而PRF研究主要集中在高伽马或高频振荡域。不同频域与特定任务相关，脑电图显示疾病和行为变化可能改变固有频率。LIFU对特定脑电波的相长或相消干扰可能决定大脑区域对PRF的敏感性。需进一步研究PRF、参数和大脑区域间的相互作用，以充分发挥LIFU疗法的潜力。
4.2.持续时间和占空比
LIFU参数选择涉及三种不同层级的持续时间和占空比。PD、PTD和TSD分别指脉冲、脉冲串和超声处理的持续时间，而占空比是这些持续时间与总周期的百分比。研究中参数使用不一，PD和PTD范围从5微秒到360毫秒，如马奥尼等人在人类中使用100/900ms PD，Niu等人在小鼠中使用5微秒PD。PTD值范围更广（1毫秒至5分钟），TSD差异大（40秒至1小时）。马奥尼等人对人类应用LIFU 10分钟，Deveci等人在大鼠中用30分钟。研究表明，TSD长短对兴奋或抑制作用无明显优势，金等人发现20分钟TSD可兴奋抑制神经元活动，Lin等人发现20分钟LIFU可减少药物寻求行为。TSD选择关键，影响效应水平，如Deveci等人观察到酒精SUD相关基因表达随刺激时间延长而减少。长期刺激可能与长期记忆编码过程相关。
70%和60%能激发兴奋。金等发现0.8%和10%直流脉冲串重复的兴奋效应是例外。图2显示DC抑制通常大于10%。直流脉冲串重复也显示类似趋势。占空比选择无定规，各脑区可能有自然占空比，LIFU参数可能引起建设性或破坏性干扰，影响神经调节。需进一步研究以优化LIFU协议，实现对SUD神经回路的精准调节。
图 2.
NAc、PFC、AMY 和 HP LIFU 处理的占空比分布。该图描绘了 LIFU 治疗的不同大脑区域（NAc、PFC、AMY 和 HP）的抑制频率和兴奋频率的占空比分布。(A)脉冲串撤退的占空比。脉冲串撤退的抑制性和兴奋性占空比之间存在显着重叠，但没有明显的趋势。(B)脉冲串的占空比。脉冲串的抑制占空比往往高于兴奋占空比。(三)整个脉冲串的占空比。整个脉冲串的占空比显示出与图 B 类似的趋势，抑制性占空比通常高于兴奋性占空比。每个数据点代表一项单独的研究。小提琴图说明了占空比参数的变化，其中中值由实线表示，四分位数由虚线表示。
4.3.强度
强度是影响 LIFU 神经调节作用的关键参数。它通常以 Isppa（平均空间峰值强度）或 Ispta（平均空间峰值时间）为单位进行量化。虽然一些研究报告声压而不是强度，并且 I sppa和 I spta并不总是区分，但它们传达了相同的概念。研究用 4.06 W/cm 2 I sppa [0.305 W/cm 2 I spta ] 和 590 kPa 的声压进行直接 NAc 刺激，结果表明 NAc 基因表达和活性受到抑制。相反，针对 NAc 的 304 KPa 显示出对 AMPA 受体不同亚基的同时抑制和激发，最终允许离子流。
对 PFC 的影响更加微妙。LIFU 刺激的不同 PFC 区域可以表现出直接和下游的兴奋或抑制作用。之前的研究证明，通过 13 W/cm 2的 PFC 超声处理，可以有效抑制 NAc 多巴胺的下游释放。Pan 等人报道了 500 mW/cm 2的 LIFU 的抑制作用。据报道，在 500 mW/cm 2下，mPFC 中 NR1 NMDA 受体上调，cFOS 下调，而 Kim 等人。观察到 3 W/cm 2对 PFC 的抑制和兴奋作用。值得注意的是，一些研究已经使用不同的强度（ 3 W/cm 2 I sppa、20 kPa 和 328 kPa）实现了对 PFC 的兴奋作用。对于岛叶皮质，3.5 W/cm 2、208.46 mW/cm 2和300 kPa 强度的刺激会导致抑制，而8.66 和0.35 W/cm 2 的刺激则会产生兴奋。此外，Chou 等人。使用 14.4 W/cm 2 I sppa (0.72 W/cm 2 I spta ) 来减少杏仁核-IC 功能连接，而 Legon 组使用 3.5 W/cm2 I sppa可减轻岛叶疼痛等级。
The effects on the PFC are more nuanced. Different PFC regions stimulated with LIFU can exhibit direct and downstream excitatory or inhibitory effects. Our previous work demonstrated effective downstream inhibition of NAc dopamine release via PFC sonication at 13 W/cm2. Wang et al. reported inhibitory effects of LIFU with at 500 mW/cm2, Pan et al. reported upregulation of the NR1 NMDA receptor and cFOS downregulation in the mPFC at 500 mW/cm2, while Kim et al. observed both inhibitory and excitatory effects on the PFC at 3 W/cm2 (131, 134, 136). Notably, several studies have achieved excitatory effects on the PFC using various intensities (3 W/cm2 Isppa,20 kPa, and 328 kPa) (131, 134, 148). For the insular cortex, stimulation with intensities of 3.5 W/cm2, 208.46 mW/cm2, and 300 kPa resulted in inhibition, while 8.66 and 0.35 W/cm2 yielded excitation (126–128). Additionally, Chou et al. employed 14.4 W/cm2 Isppa (0.72 W/cm2 Ispta) to decrease Amygdala-IC functional connectivity, while the Legon group used 3.5 W/cm2 Isppa to attenuate pain ratings in the insula (127, 138).
许多具体研究都发现了强度的影响，但研究的趋势很难阐明。图 3显示了各研究中 I sppa变化在 0-90 W/cm 2之间的广泛分布。由于 FDA 的规定，所施加的I spta通常低于 1 W/cm 2 。因此，安全性成为 SUD 治疗 LIFU 强度的首要考虑因素。较高的强度通常与较高的组织加热相关，但强度和治疗效果之间的确切关系仍在研究中。未来的研究应优先考虑在与 SUD 相关的大脑区域内建立最佳强度阈值。
图 3.
NAc、PFC、AMY 和 HP LIFU 治疗的强度分布。该图描绘了LIFU 治疗的不同大脑区域（NAc、PFC、AMY 和 HP）的抑制和兴奋频率的空间峰值强度 (Isppa) 和空间平均强度 (I spta )的分布。 (A) Isppa (W/cm 2 )分布。抑制性和兴奋性 Isppa 值之间存在显着重叠，没有明显的趋势(B) I spta (W/cm 2 ) 分布。斯普塔抑制性治疗的值往往高于兴奋性治疗的值。每个数据点代表一项单独的研究。小提琴图说明了强度参数的变化，中值由实线表示，四分位数由虚线表示。
4. LIFU作为戒毒治疗的干预措施
LIFU在SUD神经调节治疗中居领先地位，为治疗SUD引发的神经系统损伤带来希望。它不仅管理症状，还深入SUD行为根源，减少渴望和药物寻求行为。LIFU对SUD患者的社会情感行为有积极影响，减轻共存的恐惧和焦虑，可能促进突触可塑性，调整长期药物滥用破坏的分子机制。初步研究表明LIFU有望成为非侵入性辅助疗法，减少SUD渴望，改善功能结果和生活质量。
4.1. LIFU 对成瘾行为的影响
LIFU在SUD治疗中显示出巨大潜力，科学研究证实其能减轻成瘾行为。林等人的研究表明，LIFU能减少大鼠对甲基苯丙胺的寻求行为，尤其在边缘下皮层应用时效果最佳，且不影响运动活动，表明其对渴望行为有特定影响。马奥尼等人的研究也支持LIFU通过靶向双侧NAc治疗SUD的潜力，一名43岁参与者在接受LIFU后报告渴望减少，并在90天随访中持续抑制渴望，改善焦虑和功能。另一项研究中，四名阿片类药物使用障碍患者接受LIFU治疗后，渴望减少并在90天随访中持续。这些结果表明，针对NAc的LIFU是安全有效的干预措施，能减少物质渴望并改善SUD预后。未来需要更广泛的随机试验来验证这些发现，并全面评估LIFU对物质使用和复发的影响，为SUD提供非侵入性辅助治疗的可能性。
图 4.
在新选项卡中打开
LIFU 前后的物质渴望评级：假超声处理与主动超声处理。值代表假和主动 LIFU 之前和之后立即诱发的渴望评级。经过假 LIFU 超声处理后，渴望等级发生了微小的变化。经过 10 分钟的主动 LIFU 超声处理后，参与者对主要使用物质的渴望降低了 50%。LIFU 超声处理后，食欲减少持续 90 天。经 Mahoney, JJ 等人 (2023) 许可的“低强度聚焦超声靶向双侧伏隔核作为物质使用障碍的潜在治疗方法：人类首次报告”许可转载，版权所有 © 2023 Society of Biological精神病学。（151）。
成瘾影响大脑奖励回路与决策、冲动控制区域的联系，导致抵制诱惑困难。神经可塑性为SUD治疗提供机会，LIFU通过调节神经元活动改善神经耦合。研究显示，LIFU能减少杏仁核活动耦合，增强mPFC的θ振荡同步性，并改善健康成年人NAc和mPFC的功能连接。LIFU作为一种无创调节NAc的工具，为治疗SUD和其他脑部疾病带来新希望。
4.2. LIFU 对内感受信号的影响
SUD患者常借助药物缓解内感障碍如疼痛过敏、社交焦虑、恐惧和抑郁。但长期吸毒会加剧IC和ACC的功能障碍，导致情绪问题复发。LIFU在调节焦虑、恐惧、抑郁和疼痛方面显示出潜力。研究表明，LIFU能改变恐惧网络区域的BOLD激活，改善抑郁和焦虑行为，抑制PFC中促炎因子上调，并增强vCA1-mPFC通路的θ振荡同步性和突触可塑性。此外，LIFU能减弱CHEP峰峰值幅度，减少对疼痛刺激的神经反应，并与PIC联合治疗时显著降低疼痛等级。ACC抑制也有助于减轻慢性异常性疼痛，为治疗阿片类药物滥用引起的疼痛超敏提供新途径。
4.3. LIFU 对神经通路功能连接的影响
LIFU 具有重新校准中断的神经通路并引发控制突触可塑性的分子变化的潜力。Kuhn 等人最近的一项研究中，将 LIFU 与 ASL MRI 和同时 BOLD fMRI 结合使用，以研究其对人类深部大脑区域的影响（139）。结果表明，LIFU可以选择性地增强局部血流，并有针对性地调节皮质下区域的网络连接。有趣的是，旨在破坏活动的 tFUS 参数会导致杏仁核网络中的功能连接减少，同时增加目标 ErC 及其网络中的 BOLD 活动和功能连接。两种 LIFU 方案均导致目标大脑区域的灌注增加，突出了 tFUS 的局灶性和区域特异性调节作用。因此，LIFU 选择性增强区域灌注，同时调节区域活动和连接，为情绪调节和记忆功能开辟了潜在的临床应用。
药物使用障碍，特别是涉及芬太尼的药物使用障碍，可能会恶化神经退行性过程。Lim 等人的最新研究。表明 LIFU 可以促进大脑中的神经发生，可能有助于治疗与 SUD 相关的神经退行性疾病 ( 102 )。然而，还需要更多的研究来充分了解 LIFU 在多大程度上可以诱导受 SUD 影响最严重的大脑区域的神经发生。尽管如此，临床前研究表明，LIFU 这种无创神经调节技术在解决 SUD 相关行为问题方面具有广阔的前景。虽然需要进一步研究来确定其在人群中的有效性和安全性，但 LIFU 为开发新型治疗干预措施提供了一种有前景的新方法。
5. LIFU治疗SUD的未来方向
强调LIFU在SUD治疗中的潜力，特别是其调节成瘾相关大脑区域的能力。为发挥LIFU的最大疗效，需深入研究其生理机制，理解其与SUD神经回路和神经递质系统的相互作用。SUD受多种因素影响，导致神经系统后遗症。结合LIFU与现有治疗手段可能产生协同效应，实现更全面的SUD管理。因此，探索LIFU与其他治疗方法的整合对改善治疗效果至关重要。
5.1. LIFU生理机制研究
LIFU对神经回路的调节机制及其行为效应需深入研究。过往研究聚焦于LIFU对钙信号和离子通道的影响，但还需探讨其与神经生理过程的相互作用。全面研究LIFU参数选择标准，关注其对SUD相关神经传递的影响，以及实时测量细胞放电和神经传递变化。研究应涵盖突触前/后、星形胶质细胞及突触前细胞外基质，分析LIFU治疗后的神经活动、蛋白质表达和神经递质变化。这些将有助于揭示LIFU介导效应的分子机制和神经回路，为精准干预提供依据，优化治疗效果。
确定LIFU对神经传递和信号级联的影响后，可通过动物模型和临床试验评估其对SUD行为的影响。针对NAc的啮齿类动物研究显示，LIFU能减少可卡因、酒精和阿片类药物依赖中的寻药行为，需进一步研究其他物质如芬太尼。LIFU有望通过作用于不同大脑区域和成瘾药物，全面干预SUD病理学。
5.2. LIFU 与其他 SUD 治疗方式的整合
LIFU技术结合微泡药物输送，为SUD和复发治疗提供无创靶向治疗。它能改善药物穿透血脑屏障，增强治疗效果，尤其在阿片类药物使用障碍(OUD)的辅助治疗中显示出潜力。LIFU与认知行为疗法(CBT)等行为干预相结合，可能调节成瘾神经回路，增强大脑对治疗的接受度，降低复发率。这种药物输送方法有助于克服血脑屏障，对神经系统疾病、癌症和基因治疗等领域具有潜力。LIFU的精确作用机制仍在研究中，未来方向包括与实时大脑监测技术结合，定制个性化治疗方案。严格的临床试验和科学探究对于验证LIFU的效果和安全性至关重要。
结论
LIFU是一种有前景的SUD治疗方式，提供精准神经调节而不损伤脑组织。然而，其长期影响需进一步研究，且需制定全球安全标准。目前研究集中在伏核，未来应扩展至其他脑区。LIFU参数优化正在进行，以减少副作用并提高疗效。微泡的加入可能提升治疗效果。大规模研究和长期随访对于评估LIFU的疗效和安全性至关重要。个性化LIFU方案基于神经影像数据，具有潜力，但伦理考量不可忽略。总之，LIFU的临床应用依赖于跨学科合作、作用机制理解、方案优化和严格的疗效与安全性评估。
