近年来，光动力疗法（PDT）作为一种新兴的治疗肿瘤的方法正受到越来越多的关注。PDT利用光敏剂（PSs）在光照射下产生活性氧（ROS），从而诱导细胞死亡和肿瘤消融。但是PDT中PSs产生的ROS受到肿瘤乏氧的限制。即使是I型PSs，如硫代尼罗蓝，也仍然依赖氧作为主要的电子传递中心来产生ROS。因此，如何帮助光敏剂克服低氧的限制，从而有效地产生更多的ROS一直是一个难点。电压依赖性阴离子通道（VDAC）是一种线粒体孔蛋白，是线粒体外膜上分布最丰富的蛋白质。与VDAC结合的己糖激酶（HK-II）是糖酵解过程中的关键酶，可催化葡萄糖产生丙酮酸。即使在氧气充足的情况下，癌细胞也主要依靠丙酮酸来产生乳酸（糖酵解）和大部分三磷酸腺苷（ATP）。而少部分ATP是由丙酮酸在线粒体中发生氧化磷酸化（OXPHOS）产生的（Warburg效应）。糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸（3-BP）作用于HK-II，抑制糖酵解途径，减少ATP生成，同时糖酵解抑制可减少线粒体中的OXPHOS，降低耗氧量，缓解肿瘤微环境的乏氧状态。大连工业大学生物工程学院李苗副教授团队通过调控3-BP和硫代尼罗蓝NBH之间光诱导电子转移过程（PET）成功设计并合成了一种新的前药NBBP，可实现肿瘤化学/光动力时空二维协同治疗。研究发现，肿瘤酸性环境能够催化NBBP酰胺键的水解，抑制3-BP与NBH之间的光诱导电子传递，并且NBH和3-BP同时定位于线粒体，因此，NBBP可以在时间和空间双重维度上实现肿瘤的化疗和光动力治疗的协同（图1）。体外肿瘤细胞与荷瘤小鼠治疗研究结果证明，在较低的pH值条件下，NBBP中NBH/L和3-BP两种治疗组分具有明显的协同效应（CI值<1）：糖酵解抑制剂3-BP缓解了肿瘤乏氧环境的同时，促进了光敏剂NBH产生ROS；并且，糖酵解和PDT双诱导自噬叠加，将PDT诱导的促生存自噬转化为促死亡自噬。经过17天的治疗，小鼠肿瘤组织明显缩小，且组织切片分析表明，该治疗策略对正常器官具有良好的组织相容性。本论文构建了能够被肿瘤微环境自发激活的前药NBBP，实现了光动力治疗和化疗的时空协同，同时NBBP也为其它光疗协同治疗前药的构建提供了新的思路（图2）。![]()
图1. (a) NBBP在DMSO-d6中的1H NMR图（pH = 4、6、7）；(b) 化合物N-3BP的结构式；(c) pH = 4、5、6、7、8、9、10时NBH和N-3BP的前沿轨道能级；(d) 化合物HMD的结构式；(e) pH = 4、5、6、7、8、9、10时NBH和HMD的前沿轨道能级；(f) 质子催化NBBP转化为NBH，同时释放出3-BP并进一步抑制PET的机理图；(g) 商业染料与NBBP和NBH的荧光共定位图；(h) 癌细胞经不同处理后的JC-1荧光显微镜图。图2. 前药NBBP通过促死亡自噬和增强型PDT协同治疗肿瘤的机制。(a) 质子催化NBBP生成光敏剂NBH，同时释放糖酵解抑制剂3-BP，并进一步解除两者之间光诱导电子转移（PET）的机理；(b) 质子催化释放NBH和3-BP，并解除PET抑制后，NBBP诱导糖酵解抑制和PDT产生的机理；(c) NBBP促进肿瘤在时间和空间双重维度上实现1+1>2协同治疗的机制示意图。该成果以“A proton-catalyzing prodrug for PDT and glycolysis inhibition-synergistic therapy of tumor in spatiotemporal dimensions”为题，最新在线发表于Science China Chemistry上（doi: 10.1007/s11426-024-2173-2）。扫描二维码或点击左下角“阅读原文”可查阅全文。
李苗，女，副教授（limiao@dlpu.edu.cn）。2020年3月毕业于大连理工大学，获工学博士学位（化学工程与技术（精细化工））；2020年6月加入大连工业大学生物工程学院任讲师，2022年12月晋升副教授。先后获得大连市青年才俊、五星紧缺人才等称号，主要学术研究方向：生物医用荧光染料、光敏剂及智能材料设计、制备及应用研究。在Biomaterials、Sensors and Actuators b: Chemical、Science China Chemistry、Applied Materials Today和Accounts of Chemical Research等期刊发表SCI高水平研究论文20余篇。【扩展阅读】
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