MedComm综述丨脑血管畸形病理机制及治疗进展新理解：从基因突变到精准治疗

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科团队受邀在《MedComm》期刊发表了题为“Cerebral vascular malformations: pathogenesis and therapy”的综述文章。该文章由天坛医院神经外科何蕲恒博士担任第一作者，赵继宗院士和曹勇教授为通讯作者。文章系统回顾了近五年关于脑血管畸形发病机制的最新研究进展，并提出了未来诊疗的发展方向。

1.1KRAS和BRAF突变诱导的脑动静脉畸形机制

KRAS基因突变是多种实体肿瘤（如肺癌、直肠癌、胰腺癌）中的常见驱动因素。2018年，加拿大神经外科医生Nikolaev首次报道了KRAS体细胞突变与脑动静脉畸形发病的密切关联。他的研究表明，KRAS突变激活了MAPK/ERK信号通路，进而诱导血管生成、细胞迁移及增殖。随后，小鼠和斑马鱼模型进一步证实了KRAS突变通过MEK/ERK通路诱导脑动静脉畸形的形成。

天坛医院曹勇团队的研究发现，KRAS突变通过TGF-β/BMP-SMAD4通路介导内皮间质转化（EndMT），这成为脑动静脉畸形的重要致病机制。此外，研究表明降脂药物洛伐他汀可下调SMAD4，逆转EndMT，成为潜在的治疗选择。宣武医院张鸿祺和洪韬团队则报道了BRAF突变在脑和脊髓动静脉畸形中的作用，并通过BRAF突变模型成功诱导典型的脑动静脉畸形。脑动静脉畸形机制总结如图1。

1.2基因突变在脑海绵状血管畸形中的作用

既往研究表明，脑海绵状血管畸形的发病机制与内皮细胞CCM1/2/3基因的功能丧失性（LOF）突变密切相关。研究表明，CCM1/2/3基因突变可激活MEKK3-KLF2/4信号通路，这是CCM发病机制中的核心轴。然而，这类突变仅占散发性CCM患者的三分之一。近年，宣武医院和天坛医院团队相继发现了内皮细胞MAP3K3^I441M体细胞突变，它与CCM1/2/3基因突变互斥，占散发性脑海绵状血管畸形患者的三分之一。此外，最新研究还发现无论是CCM1/2/3突变还是MAP3K3突变，均可伴随PIK3CA突变，后者在CCM进展中起到加速作用。其他协同因素如异常血管生成、血脑屏障高通透性、炎症反应及肠道微生物群驱动等机制也被认为参与了CCM的发生发展。脑海绵状血管畸形机制总结如图2。

影像基因组学结合影像特征与基因突变，为脑血管畸形的分型和治疗提供了新的思路。影像基因组学发现携带KRAS突变的脑动静脉畸形显示出独特的影像学特征，这些特征与出血的发生倾向性较高相关联；MAP3K3^I441M突变的海绵状血管畸形则展示出特定的Zabramski分级模式。这些发现对于疾病预后和治疗决策具有重要意义。

液体活检是一种非侵入性技术，通过检测循环生物标志物（如cfDNA、非编码RNA、蛋白质和外泌体）提供脑血管畸形的分子和遗传信息。例如，cfDNA分析可用于检测与脑血管畸形相关的特定体细胞突变，从而实现疾病的早期诊断及动态监测。

Winkler等人使用血管内活检开展脑动静脉畸形的转录组分析。他们在成人未破裂脑动静脉畸形患者的脑血管造影过程中进行了血管内活检，获取内皮细胞进行转录组测序，揭示了106个差异表达基因，这些基因与手术切除组织的基因组表达数据高度相关。该研究表明，通过血管内活检能够识别到RAS-MAPK信号通路异常，进行脑动静脉畸形的分子分型，并可为精准医学方法提供支持。

近年，对脑血管畸形发病机制理解的转变，即从单纯的血管结构异常到由基因和分子驱动的病理过程，将创新脑血管畸形治疗干预的模式。靶向治疗和免疫调节策略等治疗方式在脑血管畸形治疗中的探索旨在彻底治愈脑血管畸形。

5.1靶向治疗

随着致病基因突变的识别，靶向治疗逐渐成为脑血管畸形的前沿研究领域。目前针对脑动静脉畸形的药物开发主要集中在KRAS/BRAF-MAPK通路、VEGF通路及血管壁细胞稳定相关分子上；针对脑海绵状血管畸形的靶向治疗则涉及MEKK3-KLF2/4、RhoA/ROCK、PI3K/AKT/mTOR等通路。华山医院朱巍医生团队正在开展mTOR抑制剂治疗脑干海绵状血管畸形的RCT研究。

5.2免疫治疗

脑血管畸形中活跃的的免疫细胞和相关分子激发了人们对免疫治疗作为潜在治疗手段的兴趣。研究发现，免疫细胞（尤其是巨噬细胞）在脑血管畸形的进展中发挥了关键作用。靶向免疫细胞或调节其活性为脑血管畸形的治疗提供了新的可能方向。

随着基因学、分子生物学和免疫学研究的不断深入，将这些研究成果转化为临床应用，可能彻底革新脑血管畸形的管理模式，实现更加个性化和精准化的诊疗（图3）。

本综述总结了脑血管畸形发病机制与精准医学治疗的最新进展，展望了未来发展的潜力。随着研究的不断深入，精准医学将在脑血管畸形管理中发挥重要作用，为患者提供更加个性化和高效的治疗方案。

曹勇 教授

• 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心，首都医科大学附属北京天坛医院脑血管病1病区，主任医师，教授，博士生导师

• 北京天坛医院神经外科学中心副主任兼脑血管病外科1病区主任，长期从事神经外科脑血管疾病诊疗工作，在脑血管疾病精准手术治疗、复合手术治疗复杂脑血管病、脑血管疾病精准医学基础研究等方面做出突出贡献：创建基于个体化脑功能保护的脑血管疾病精准外科治疗体系，保护大脑重要功能，预防严重并发症；建立显微外科手术与血管内介入治疗相融合的神外复合手术平台，创建复合手术治疗复杂性脑血管病的新模式，降低了复杂性脑血管疾病手术致残率和死亡率，达到国内领先、国际先进的治疗水平；在国际上率先开展脑血管外科疾病多组学基础研究，探索和发现脑血管疾病新的致病机制，为精准治疗脑血管病提供候选靶向药物目前兼任中国卒中学会复合介入神经外科分会主任委员、首都医科大学脑重大疾病研究院副院长

• 先后承担国家“十三五”、“十四五”重点研发计划，国家自然科学基金等十余项科研课题。近五年，以最后通讯作者于Circulation Research、Neurology、AJHG、Angiogenesis等高水平期刊发表SCI论文30篇，封面论文2篇。获自主知识产权8项，临床转化3项

• 2019年荣获人民日报社、人民网、健康时报主办第三届国之名医·优秀风范荣誉称号。以第一完成人获教育部2022年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖，入选北京市科委科技新星计划、北京市医管局登峰人才计划和北京学者

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赵继宗 院士

• 中国科学院院士，香港外科医学院荣誉院士，神经外科学专家

• 国家神经系统疾病临床医学研究中心主任，北京脑科学与类脑研究中心专家委员会副主任，首都医科大学神经外科学院院长，北京天坛医院神经外科教授、主任医师

• 赵继宗教授长期从事神经外科学临床和基础研究，在微创神经外科、脑血管外科和脑认知转化研究方面做了许多开拓性工作。主持国家9-5至12-5脑血管病外科治疗攻关（支撑）项目，攻克巨大动静脉畸形和复杂动脉瘤外科治疗关键技术。推广脑出血规范化微创手术技术，在全国普及烟雾病诊断和外科治疗。2016年赵继宗团队主持国家13-5项目“复杂性脑血管病复合手术新模式治疗”，提出“脑心同治”理论并付诸实施。2018年获国家自然基金委重大专项“脊髓损伤康复”

• 国内率先建立具有国际先进水平微创神经外科技术平台，将神经外科手术从脑结构性保护推向脑功能保护新高，使我国神经外科进入国际先进行列

• 作为学科带头人，引领神经外科与中科院、北大、清华等科研院所合作，开展认知障碍脑疾病临床转化研究。任世界神经外科联盟执委后，带领中国神经外科走上国际舞台。发表论文536篇，其中SCI收录195篇。主编出版《颅脑肿瘤外科学》、《血管神经外科学》和《微创神经外科学》等专著13部，主持制定了我国《临床诊疗指南-神经外科分册》和《临床技术操作规范-神经外科分册》

• 2018年获吴阶平医学奖，获国家和省部级科技进步奖11项，其中国家科技进步二等奖3项，北京市科技进步和中华医学会科学进步一等奖各1项。获全国和北京市先进工作者，北京市优秀科普工作者

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何蕲恒 博士

• 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科博士，师从赵继宗院士，主要研究方向为脑血管病临床转化与脑机交互

• 现主持课题1项；作为骨干成员参与国家重点研发计划、国自然及北京市科委项目的实施

• 2019年赴美国波士顿哈佛大学Massachusetts General Hospital访学，以第一/共一作者发表核心论文2篇，SCI论文13篇，其中中科院1区文章4篇，封面论文1篇。担任BMC Medicine、Cancer Medicine、CNS Neuroscience & Therapeutics等期刊审稿人

• 参编专著2部，获批发明专利1项，担任中国神经科学学会神经调控基础与转化分会委员