近年来，溶瘤病毒治疗作为一种创新的肿瘤治疗策略，引起了广泛关注。溶瘤病毒通过选择性感染和杀伤肿瘤细胞，同时激活宿主的免疫反应，展现了独特的抗肿瘤潜力。这种治疗方法不仅能够直接消灭肿瘤细胞，还可能通过释放肿瘤抗原来增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击。随着基础研究的深入和临床试验的推进，溶瘤病毒治疗在多种肿瘤类型中的应用前景日益明朗。2024 CSCO会议期间，医脉通有幸采访到解放军第960医院王宝成教授，为我们分享溶瘤病毒疗法的前沿进展及未来的探索方向。
王宝成 教授
解放军第960医院肿瘤科主任医师、教授、博士研究生导师
原济南军区肿瘤学研究所所长
博士 、留美博士后
荣获国务院政府特殊津贴
荣获联合国和平勋章
荣获第三届“国之名医-卓越建树”称号
CSCO常务理事
CSCO免疫治疗专委会主任委员
全军肿瘤专业委员会副主委
中央军委保健会诊专家
山东省医师协会肿瘤免疫治疗分会主委
《中华消化病与影像杂志》主编等
医脉通：随着生物医药技术的迅猛发展，溶瘤病毒治疗作为一种新型的肿瘤治疗方法，引起了医学领域的广泛关注。与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒疗法有哪些特点？目前的研究现状如何？
王宝成教授
溶瘤病毒疗法与传统免疫治疗相比有以下几个特点。
第一，溶瘤病毒选择性感染肿瘤细胞。溶瘤病毒表面特定受体与肿瘤细胞的特异性结合，这一特性使得溶瘤病毒能够有效感染肿瘤细胞，而对正常组织细胞则不产生感染或侵害，因此具有较高的安全性。
第二，溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，在宿主细胞内进行繁殖和装配，完成其生命周期。由于病毒无法独立进行基因复制和组装，它依赖于宿主细胞的机制进行大量复制，从而导致肿瘤细胞的裂解和死亡。此过程中，释放出大量肿瘤细胞抗原，进一步增强免疫反应。同时，复制产生的病毒会释放出来，进而感染更多肿瘤细胞，形成一个自我增强的抗肿瘤循环。这一特性使得溶瘤病毒疗法与传统免疫疗法不同，它在治疗过程中几乎不产生耐药性，反而能够逆转对其他治疗方法（如免疫治疗和靶向治疗）产生耐药的肿瘤的疗效，这一特点极为重要。
第三，在临床应用中，溶瘤病毒的给药途径多样，目前主要采用局部注射。全身给药的可能性也在探索中。这些应用的结合为当前抗肿瘤免疫治疗过程中存在的一些难点提供了有效的补充。因此，基于这些特点，溶瘤病毒治疗在未来发展中具有良好的前景。
目前，溶瘤病毒的研究正处于快速发展之中。尽管这一领域的起步较早，早在20多年前，拉脱维亚的Rigvir病毒曾获批上市，但由于临床应用不规范，该病毒现已退市。目前全球第一个正式上市获批的溶瘤病毒是中国的重组人5型腺病毒（H101）。此外，美国的T-Vec和日本的G47∆等病毒也在临床应用中取得了进展，涵盖了腺病毒、单纯疱疹病毒、豆苗病毒及呼肠孤病毒等多种类型。尽管目前仅有四种病毒获批，但临床研究和基础研究仍在蓬勃开展。根据最新信息，中国目前已有30多项临床注册研究和随机对照试验在进行中，这表明溶瘤病毒的研究热度高，前景广阔。
医脉通：近日，由您牵头编写的《溶瘤病毒基础与临床》一书正式出版，能否为我们介绍一下您撰写这本书的初衷，以及本书的核心内容有哪些？
王宝成教授
溶瘤病毒是当前研究的热点之一。然而，尽管其特点和优点显著，市场上获批的溶瘤病毒产品仍然较少，这引发了我们的思考。虽然溶瘤病毒相关的研究数量众多，但许多研究往往集中于特定方面或角度，导致信息比较专项和碎片化。因此，免疫专业委员会的专家决定对此进行系统梳理。最初，我们计划编写一本《溶瘤病毒临床应用100问》，但最终认为以专著形式呈现更为系统和完整。因此，由我和许青教授牵头，汇聚了20多位国内外在溶瘤病毒研究和临床应用方面经验丰富的专家，共同撰写这本书。
本书内容涵盖溶瘤病毒的概述与分类、基础研究及改造等方面，重点在于肿瘤病毒的临床应用。书中介绍了多个肿瘤种类的临床应用实例，并配以图文展示。此外，我们还探讨了应用过程中可能出现的问题及其解决对策，并提供了与溶瘤病毒相关的信息、网站以及大量的参考文献供读者查阅。
医脉通：本次CSCO年会盛况空前，免疫治疗专场有哪些亮点内容？从中我们可以看到肿瘤免疫治疗的研究方向有哪些？
王宝成教授
具体而言，免疫专场的亮点可归纳为四点。
首先，免疫治疗实现了各肿瘤种类的全面覆盖，几乎所有类型的肿瘤均可从免疫治疗及其联合治疗中获益。这表明免疫治疗已成为肿瘤治疗的核心策略。
其次，免疫治疗的适应症已扩展至整个病程，不再局限于晚期不可切除的转移性肿瘤，对于局部晚期及可手术根治的肿瘤也显示出良好的疗效。例如，在非小细胞肺癌的治疗中，免疫治疗已涵盖从晚期到术后的辅助治疗，取得了颠覆性的疗效结果，为患者的生存提供了新的希望。
再次，免疫治疗药物正在不断升级，除了传统的PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂外，新的免疫检查点抑制剂如LAG-3、TIM-3和TIGIT等也开始进入临床应用，随着研究的深入，这些新靶点的免疫治疗有望产生意想不到的效果。此外，双抗体的组合，如免疫免疫双抗、免疫靶向双抗也成为研究的新热点。
最后，免疫治疗结合的策略日益丰富，除了与传统的放化疗结合外，免疫治疗与靶向治疗的结合、与抗体药物偶联物（ADC）的结合，以及细胞免疫治疗的临床应用，均为此次免疫专场的重要内容。此外，免疫创新与转化专场展示了大量基础研究和相关成果，这些研究成果进一步丰富了免疫治疗专场的亮点内容。
从中我们可以看到免疫治疗的多个研究方向，这些方向主要是基于临床需求而提出。
首先，生物标志物的研究显得尤为重要。无论是区分免疫治疗的受益人群还是识别不适合接受治疗的人群，生物标志物在临床应用中都发挥着关键作用。此外，生物标志物还可以用于预测患者在治疗过程中可能出现的严重毒副反应，以及耐药等问题。因此，研究生物标志物具有重要意义。
其次，规范化的临床管理同样至关重要。目前，许多基层医疗单位在肿瘤免疫治疗的毒副反应诊断和处理方面仍显薄弱。为了解决这一问题，最好的方式是建立多学科诊疗机制（MDT），因为免疫不良反应可能影响多个器官，仅凭几个学科无法满足诊断和治疗的需求。
再次，免疫耐药的处理也需要引起重视。耐药是影响患者生存的重要因素，克服耐药的患者可能会得到更长久的生存获益。除了常规的免疫联合药物，免疫联合疫苗、免疫联合CAR-T细胞治疗，以及溶瘤病毒的应用等，都为克服耐药提供了新途径。我们既往研究显示，在某些肿瘤中注射溶瘤病毒后，结合免疫检查点抑制剂的治疗，不仅注射溶瘤病毒的肿瘤缩小，远处未注射溶瘤病毒的肿瘤也显示出缩小的现象，表明了溶瘤病毒通过局部杀伤肿瘤释放抗原，激发免疫反应，从而产生远隔效应。这为抗肿瘤耐药提供了更多机会。
最后，用药规范化也亟需加强。目前，很多基层单位仍沿用传统的化疗和靶向治疗评估标准（如RESIST标准），这导致对免疫治疗的效果评估存在偏差。例如，医生在治疗两个疗程后判断效果，如果未见明显变化就可能错误地认为治疗无效，从而提前停药。因此，我们建议进行至少四个疗程的诱导治疗，并在此基础上进行巩固。如果患者能够持续获益且未出现严重毒性反应，建议用药至两年，若两年后患者条件良好，还可以考虑继续用药。这些用药规范以及如何重启治疗等问题，都是我们免疫专委会未来需要进一步努力的方向。
撰写：Aurora
审校：王宝成教授
排版：Aurora
执行：Faline
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