《Nature Review Endocrinology》杂志 2024 年2月 9日在线发表英国、波兰的Márta Korbonits , Joanne C Blair , Anna Boguslawska,等撰写的《诊断和治疗儿童和青少年垂体腺瘤的共识指南:第二部分，具体疾病。Consensus guideline for the diagnosis and management of pituitary adenomas in childhood and adolescence: Part 2：specific diseases》（doi: 10.1038/s41574-023-00948-8. ）。
促甲状腺素瘤（TSHoma）
流行病学
在儿童中分泌TSH腺瘤极为罕见，文献仅限于病例报告。在成年TSHoma患者中，发病率估计为每年每百万人0.26例;在25-42%的病例中发生其他垂体激素的共同分泌。在一个患有巨人症和继发性甲状腺功能亢进的青少年中也发现了生长激素的共同分泌。
诊断
●第二部分:R43。特别是在存在临床甲状腺功能亢进症和神经系统或视力恶化的情况下，酌情考虑对伴高甲状腺素血症和未抑制TSH的CYP患者进行TSHoma评估(中度推荐，中等质量证据)。
●第二部分:R44。在鉴别诊断CYP患者的TSHoma时，酌情考虑评估甲状腺激素抵抗和甲状腺功能正常的高甲状腺素血症（thyroid hormone resistance and euthyroid hyperthyroxinaemia）(中度推荐，低质量证据，德尔菲100%)。
TSHoma患者表现为甲状腺激素水平升高和未抑制的TSH，与原发性甲状腺功能亢进相鉴别。通常，儿童有甲状腺功能亢进的症状，但也有一些报道是无症状的。大多数报道的儿童TSHoma表现为大腺瘤;因此，肿块占位效应可引起视神经压迫和其他垂体激素的缺乏。诊断TSHoma后，建议采用基线和动态垂体检查检查垂体功能减退和功能亢进。建议及时治疗任何皮质醇、生长激素或性类固醇缺乏症，以优化手术、生长和健康结果。
在甲状腺功能亢进症的情况下，由于检测干扰和正常甲状腺机能亢进症的遗传原因，如家族性白蛋白异常性甲状腺机能亢进症和对甲状腺激素的抵抗，可发生未抑制的TSH。值得注意的是，已经报道了一例儿童分泌TSH微腺瘤和甲状腺激素抵抗的病例。
治疗
●第二部分:R45。对于确诊TSHoma的CYP患者，酌情考虑术前行生长抑素类似物治疗以使甲状腺功能正常化(中度推荐，低质量证据，德尔菲73%和GDG共识)。
●第二部分:R46。主动建议经蝶窦手术作为有TSHoma的CYP患者的治疗选择(中度推荐，低质量证据，德尔菲93%)。
在成年TSHoma患者中，生长抑素类似物可改善甲状腺功能亢进症症状，降低血清游离T4和TSH浓度，并可导致术前肿瘤缩小。在一名儿科患者中，生长抑素类似物降低了甲状腺激素水平和肿瘤大小，从而推迟了最终手术。44例11-73岁的患者术前接受生长抑素类似物治疗，84%甲状腺功能水平恢复正常，61%肿瘤缩小。
手术提供了一个潜在的决定性治疗方法。即使是部分肿瘤切除在降低TSH和游离T4水平、减压视神经器官或提高后续药物治疗的有效性方面也是值得的。
随访和监测
●第二部分:R47。对于确诊TSHoma的CYP，建议采用与NFPA类似的方案，定期进行甲状腺功能检查和定期MRI监测(弱推荐，低质量证据，GDG共识)。
目前尚无证据基础来为患有TSHoma的CYP患者制定监测计划，疾病进展的自然历史也未知。因此，我们建议采用实用的生化和MRI监测方法来检测继发性甲状腺功能亢进，并识别那些肿瘤进展迅速或早期复发的患者，即使无症状。我们建议在初始治疗后6个月进行每月甲状腺功能检查，但鉴于肿瘤进展的不确定性，应个体化监测生化和MRI。
●第二部分:R48。如果不能再次手术，对术后肿瘤残留、药物治疗抵抗或复发TSHoma的CYP患者酌情考虑行垂体放疗(中度推荐，低质量证据，德尔比92%和GDG共识)。
如果手术不成功或有手术禁忌症，并且小儿TSHoma患者在接受生长抑素类似物治疗后仍未能达到正常甲状腺功能或肿瘤生长，则可以考虑放疗(见第一部分，放疗部分。放疗后，首先6个月和12个月的随访应监测垂体功能减退的发生或复发。
意外偶发瘤和无功能腺瘤（NFPA）
流行病学和病原学
临床无分泌性垂体腺瘤占所有儿科垂体腺瘤的4-6%，占手术系列病例的10%，与成人垂体患者形成鲜明对比，成人垂体无分泌性腺瘤占临床相关垂体腺瘤的15-30%，占手术系列病例的50-60%。根据病例选择标准，在CYP的大型回顾性放射影像学系列研究中，NFPA占偶然发现的垂体病变(意外偶发瘤)的13-56%。在CYP患者中，NFPA也占MEN1相关垂体病变的25%，并且在AIP变异患者中可以看到通过筛查发现的小病变。青壮年的NFPA通常出现在生命的第二个十年，此后发病率逐渐增加。没有一致的男性或女性易感性，尽管2019年CYP的外科系列报道女性略微占优势。
表现
根据定义，患有NFPA的CYP不具有高分泌综合征的特征。有症状的NFPA是大腺瘤，而微腺瘤通常是在MRI扫描中被偶然发现的。大腺瘤的临床表现是由周围结构的肿块占位效应引起的。肿块占位效应包括头痛、视野缺损、垂体性卒中(可能比成人NFP更为常见)伴有或不伴有轻度泌乳素升高，或垂体功能低下，表现有继发性闭经、青春期延迟、甲状腺功能减退、低皮质醇血症、生长衰竭和/或高泌乳素血症。头痛，视力障碍和性腺功能减退是CYP的手术系列中最常见的表现。来自12-19岁的CYP的 14例NFPA的垂体激素免疫组化显示6个静默性多激素肿瘤，3个静默性泌乳素细胞瘤，1个静默性促性腺激素细胞瘤和1个静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤，3个激素阴性肿瘤(未报道转录因子染色。这些比例与成人患者的不同，在成人患者中，静默性促性腺激素细胞瘤占NFPA的大多数。无功能垂体微腺瘤通常不会引起垂体功能减退或视觉异常。
诊断与调查
●第二部分:R49。识别垂体意外偶发瘤或NFPA需要临床或实验室证据排除高分泌的垂体激素(垂体柄断裂引起的轻度高泌乳素血症除外);排除血清α-胎蛋白(AFP)和β-人绒毛膜促性腺激素(βHCG)水平升高，以及没有其他鞍上和颅内病变(强烈推荐，低质量证据，德尔菲100%)。
●第二部分:R50。主动建议提供基线和动态评估垂体功能，以评估垂体功能低下，排除所有疑似NFPA的CYP患者的激素超量(强烈推荐，低质量证据，德尔菲100%)。
如果MRI上怀疑有垂体肿块，应根据临床指示进行基线和动态垂体检查，以确认功能性腺瘤是否存在垂体激素超量或激素缺乏。MRI表现为小Rathke裂性囊肿或中间部囊肿可作为临床无功能微腺瘤的鉴别诊断（The MRI appearance of a small Rathke cleft cyst or pars intermedia cyst can present a differential diagnosis for a clinically non-functioning microadenoma）。大腺瘤或微腺瘤造成的垂体柄受压迫可引起轻度高泌乳素血症，通常低于2000 mU/l (94 μ g/l)。
颅内生殖细胞肿瘤，在青少年年龄组比NFPA的更常见，可以表现出类似的MRI表现。应在血清中检测AFP和β-HCG(生殖细胞肿瘤的标志物)，如果临床或放射影像学有指证，也应在脑脊液中检测上述标志物。
垂体功能减退症常见于有症状的无功能垂体大腺瘤儿童。在NFPA诊断后，建议进行基础和动态垂体评估，并及时对皮质醇、甲状腺激素、性激素和生长激素缺乏症进行替代治疗，以优化手术、生长和健康结果。在NFPA诊断中，除非肿瘤发生过卒中，精氨酸抗利尿激素缺乏症(也称为中枢性尿崩症)极为罕见，存在强中枢性尿崩症烈提示其他诊断，如颅咽管瘤、组织细胞增生症或生殖细胞瘤。
在CY中，视力恶化是NFPA的一个很好的表现，如果视力受到威胁，则需要紧急手术减压。因此，早期评估视力和视野是必须的。
●第二部分:R51。对于放射影像学特征为典型垂体腺瘤且无其他颅内异常的意外偶发性垂体肿块，没有证据表明常规诊断活检对CYP有好处(强烈推荐，低质量证据，GDG一致)。
临床无功能病变，MRI表现强烈提示垂体腺瘤，无其他颅内异常，无症状，无视觉或垂体功能损害，大小随时间不变，血清βHCG和AFP阴性，无需垂体活检。在这些患者中，活检损害垂体功能的风险大于获得“组织”诊断或需要替代治疗的诊断的可能性。如果视觉器官没有被压迫，应进行MRI监测。
治疗
●第二部分:R52。只有当患者出现症状(垂体功能减退)、视觉通路受到威胁或MRI显示间隔期肿瘤生长时，主动建议治疗NFPA的CYP患者(强烈推荐，低质量证据，德尔菲94%)。
●第二部分:R53。主动建议经蝶窦手术作为需要手术干预的CYP患者的治疗选择(强烈推荐，高质量证据，德尔菲100%)。
CYP中大多数无功能微腺瘤是无症状的，是意外偶然发现的或作为筛查计划的一部分，很少有关于其频率、自然病史或并发症发生率的数据。相比之下，大腺瘤在5岁时超过40%的成年患者扩大，而在CYP中没有相应的数据。手术切除生长中的大腺瘤是一种有效的干预措施，可防止周围组织和颅神经进一步受损。
●第二部分:R54。没有足够的证据推荐药物治疗，包括卡麦角林，治疗有NFPA的CYP患者(中度推荐，低质量证据，德尔菲80%)。
没有数据表明药物治疗(例如，多巴胺激动剂或生长抑素类似物)可以诱导患有NFPA的CYP患者的肿瘤缩小，成人指南中不推荐使用这些药物。一些不一致的关于NFPA成人患者接受生长抑素类似物或多巴胺激动剂的有效性的报道表明，多巴胺激动剂可能会减少一些复发病例的肿瘤生长。
●第二部分:R55。对于有复发性或症状性NFPA的CYP，可考虑二次手术或放疗(中度推荐，低质量证据，德尔菲94%，GDG共识)。
手术和放疗已被用于治疗复发性NFPA, 尚不清楚CYP的最佳治疗方式。与年龄相适应的垂体多学科专家小组应根据肿瘤的位置、下丘脑或海绵窦的侵袭、手术的难易程度和儿童的年龄，提出个体化治疗建议。CYP中NFPA放疗后局部肿瘤控制率为80% - 97%。放疗后，在最初的6个月和以后的12个月随访时，应监测垂体功能减退或复发的潜在发展。据报道，替莫唑胺治疗1例儿童期发作的激素阴性肿瘤(表1)。基于成人的结果和上述数据，GDG强化了R55。
随访和监测
●第二部分:R56。在CYPNFPA患者接受手术后，主动建议在术后至少3个月和6个月，以及术后1、2、3和5年进行MRI监测(强烈推荐，低质量证据，德尔菲89%)。
●第二部分:R57。在有意外偶发NFPA的CYP中，主动建议对微偶发瘤进行MRI监测:每12个月一次，如果稳定，每1-2年一次，此后逐渐减少;对于大的偶发瘤:6个月一次，如果稳定，每年一次，持续3年，此后逐渐减少(强烈建议，低质量证据，德尔菲100%)。
尽管CYP的NFPA垂体手术后的证据不足，但成人的数据显示，在5年的随访期间，未放疗的垂体腺瘤术后MRI可见残余的复发率高达38%。术后3个月进行MRI检查以评估肿瘤残余的范围，6个月进行进一步扫描以评估复发，如果稳定，则按上述方法逐渐减少年度扫描频率，并终生筛查。
CYP中NFPA的自然史是未知的，可能会有所不同。在成人中，大腺瘤的生长速度往往高于微腺瘤的(12.5个大腺瘤生长超过100患者-年，与3.3个微腺瘤相比较)253。在儿童中，微腺瘤似乎遵循良性进程，随访可逐渐减少并停止。对于大腺瘤，即使无症状，我们建议终生临床监测(如同成人)，并采用个体化放射影像学(MRI)监测策略，以识别那些肿瘤进展迅速或术后早期复发的患者。
应根据其个体需要对手术或偶发大腺瘤患者的视觉监测进行调整。CYP的回顾性垂体成像检查强调需要认识到可能发生生理性青春期垂体肥大，并提请注意微腺瘤缺乏进展。由于缺乏关于CYP中意外偶发瘤或静默性非促性腺激素肿瘤的更全面的数据，我们建议遵循成人指南进行随访。虽然稳定的无功能微腺瘤的放射影像学监测可在1-3年后停止，但大腺瘤需要长期随访。我们建议减少对多年来证实其稳定的腺瘤的扫描间隔（a decreasing scanning interval for adenomas proven stable over the years）。在第一部分的放射影像学部分中讨论了在长时间影像学随访中重复使用钆剂的问题。
CYP的促性腺激素瘤
功能性促性腺激素腺瘤在CYP中极为罕见。它们会导致同性性早熟或卵巢过度刺激综合征（ isosexual precocious puberty or ovarian hyperstimulation syndrome）。分泌β-HCG的生殖细胞肿瘤可代表鉴别诊断困境，因为症状可与功能性促性腺激素瘤重叠。上面讨论了无症状促性腺激素瘤。
结论
与成年人相比，儿童和年轻人在获得与年龄相适应的、高度专业化的垂体腺瘤医护方面处于不利地位。他们疾病的发病率、类型、症状、侵袭性和病因不仅不同于成年人，而且其影响、治疗选择和及时补救对发育中的身体和大脑以及对成人的二级健康、智力、视觉和社会心理结果的影响要大得多。这些可能会限制成人关系的质量，并在长期内对养育子女和就业构成挑战。这些建议的目的是平等和优化垂体腺瘤CYP患者的医疗保健，提高对诊断和治疗延误可能限制生命的并发症的认识，并改善进入现代垂体专科中心、新疗法、研究和监测长期健康和福祉结果的机会。后者必须包括向成人服务的过渡;对儿科和成人垂体服务和数据集的更紧密整合只会使CYP受益。
在过去几年中，垂体腺瘤的诊断和治疗取得了重大进展——基因检测、术中MRI和培维索孟（pegvisomant）的引入只是其中的几个例子。由于垂体腺瘤在CYP中的罕见性，数据必须从回顾性研究、病例系列、我们在这里和第一部分中提出的大多数管理建议(补充表1)都是来自成人的轶事病例报告和经验。促进转诊和服务途径，使CYP能够进入跨年龄范围的集中专业垂体多学科咨询小组，建立国家和国际发病率结果数据登记册，这符合CYP的最大利益，对告知未来最佳实践建议至关重要改善这些儿童和年轻人的长期生活质量。
