前言
在乳腺癌领域，随着近年来对PAM信号通路及其与内分泌治疗耐药、CDK4/6抑制剂耐药作用机制的不断探索，通过抑制该通路的关键枢纽——AKT来阻断信号传导，从而延缓/逆转治疗耐药已成为重要的研究方向。目前，AKT抑制剂研发已取得一定进展，Capivasertib（卡匹色替）成为了首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂，据悉Capivasertib（卡匹色替）在国内的上市申请已成功获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的受理，将为我国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者开辟治疗新方案。基于此，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授围绕PAM通路作用机制、AKT抑制剂研究进展、乳腺癌基因检测等热门话题展开深入探讨，分享真知灼见。
医脉通：已知PAM信号通路是细胞内的重要信号通路，请您谈谈PAM信号通路异常在乳腺癌发生、发展以及治疗耐药中的作用机制？
王树森教授
肿瘤的发生、发展过程往往伴随着信号转导通路的异常，其中PAM信号通路可调控肿瘤细胞的生长、增殖、存活、血管生成等过程，在肿瘤的发生、发展中扮演者重要角色。该通路包含PI3K、AKT和mTOR三个关键分子，PI3K和AKT的异常活化或者PTEN的缺失都可导致PAM信号通路的异常激活，并导致乳腺癌内分泌治疗、化疗，甚至是部分靶向治疗耐药[1]。详细来说，PAM信号通路异常激活可使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，通过多药耐药相关蛋白和抗凋亡作用促进化疗耐药，还可通过激活PAM信号通路相关蛋白参与CDK4/6抑制剂和抗HER2治疗耐药的发生[1]。并且，在乳腺癌患者中PAM信号通路异常比例较高，相关研究表明，超过50%的乳腺癌患者存在由基因变异导致的PAM信号通路异常激活[2,3]。综上可见，PAM信号通路目前在乳腺癌诊疗和相关研究中占据着非常重要的地位。
医脉通：靶向PAM信号通路的治疗近年来已成为研究的热点，能否请您介绍一下目前常见的PAM信号通路抑制剂都有哪些，并谈谈靶向PAM通路关键节点的AKT抑制剂可给乳腺癌患者带来怎样的获益？
王树森教授
基于对PAM信号通路的认识，研究人员们也针对这一通路的靶向药物展开了积极探索。根据PAM信号通路的关键分子，PAM信号通路相关抑制剂可包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。目前这三类抑制剂均有成功范例，比如最早用于临床的mTOR抑制剂依维莫司；针对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的PI3Kα选择性抑制剂阿培利司、Inavolisib；以及可靶向PAM信号通路中心环节关键分子的AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）。
其中Capivasertib（卡匹色替）目前已基于其关键性临床研究CAPItello-291研究的阳性结果，成为了首个获FDA批准用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂。CAPItello-291研究是探索AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群在内分泌±CDK4/6抑制剂经治人群中疗效与安全性的临床研究[4]。研究结果提示，与氟维司群单药相比，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群可将总人群的无进展生存期（PFS）由3.6个月提高到7.2个月，降低了40%的疾病进展风险（HR=0.60，95%CI 0.51-0.71；P＜0.001）；在PAM信号通路异常激活（PIK3CA/AKT1/PTEN变异）的人群中，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群将PFS由3.1个月提高至7.3个月，降低了50%的疾病进展风险（HR=0.50，95%CI 0.38-0.65；P＜0.001）[4]。由此可见，CAPItello-291研究非常明确的显示了AKT抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌，特别是存在PAM信号通路异常激活人群中的治疗价值。
图1 CAPItello-291研究PFS分析
此外值得注意的是，目前对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，其晚期一线的标准治疗是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，虽然目前CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗选择很多，但整体来讲，疗效并不令人满意。CAPItello-291研究入组的患者均为内分泌经治，并且其中69.1%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，其亚组分析结果也提示在CDK4/6经治人群中，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群较氟维司群单药可大幅提升患者的PFS，降低41%的疾病进展风险（HR=0.59，95%CI 0.48-0.72）[4]。总体来说，Capivasertib（卡匹色替）的问世丰富了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗选择，为这部分患者带来了延长生存的新希望。
医脉通：随着多种PAM通路抑制剂的问世，请您谈谈未来HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略该如何选择？
王树森教授
近年来，随着早筛、早诊、早治的进步，乳腺癌患者的整体预后得到显著改善，但临床上仍有一部分患者会出现复发或转移，其中HR+/HER2-是其中占比最高的亚型，约占所有晚期乳腺癌的70%[5]。所以如何为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者选择合适的治疗策略以延长患者生存，是我们经常遇到的临床问题。可喜的是，过去近十年中，HR+/HER2-乳腺癌这一亚型的诊疗进展迅速。
内分泌治疗仍是HR+/HER2-乳腺癌的“基石”性治疗手段，在临床实践中我们也强调内分泌治疗优先的原则。在单药内分泌治疗时代，芳香化酶抑制剂（AI）和氟维司群均是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准方案，是疾病发展缓慢、非内脏危象患者的首选内分泌治疗[6]。然而单药内分泌治疗较容易出现耐药，研究提示，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线接受内分泌治疗的PFS约为5.6~19.2个月[7]。
CDK4/6抑制剂的问世彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗模式，虽然每个CDK4/6抑制剂的PFS略有差异，但与AI相比，CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌可将疾病进展风险降低约50%，PFS也基本上可达到2年以上，OS也均有所改善[7]。基于此，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为国内外指南均推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。
随着研究的逐渐深入，目前在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的治疗选择有很多，包括CDK4/6抑制剂的跨线使用、基于生物标志物的靶向治疗等。虽然目前有研究提示，跨线换用另一种CDK4/6抑制剂较单药内分泌治疗可改善患者PFS，但整体而言其PFS并不令人满意[7,8]。因此目前对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，靶向治疗联合内分泌治疗也是临床实践中可供考虑的治疗选择，包括mTOR抑制剂联合内分泌治疗、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联合内分泌治疗。新型AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）也值得我们重点关注，因为就像我们刚刚提到的CAPItello-291研究入组的大部分患者均接受过CDK4/6抑制剂治疗，符合目前的临床实践，并且该研究优越的疗效数据也提示Capivasertib联合内分泌治疗可成为未来CDK4/6抑制剂经治患者的治疗新选择[4]。
此外近年来越来越多的研究结果提示，在内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，抗体偶联药物（ADC）也有比较好的疗效。比如DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06研究提示，德曲妥珠单抗（T-DXd）较化疗可显著改善HR+/HER2-low或HER2-ultralow晚期乳腺癌患者的PFS；TROP2 ADC中，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）和戈沙妥珠单抗（SG）也可为CDK4/6抑制剂经治患者带来一定的疗效获益。
综上所述，我们可以发现在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中，一线治疗选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍是标准治疗选择，在CDK4/6抑制剂经治后的选择可以说是百花齐放。在这种情况下，还是强调在基因检测的指导下选择合适的靶向治疗药物，比如基因检测结果提示患者存在PAM信号通路的基因改变，可选择如Capivasertib（卡匹色替）等PAM信号通路的抑制剂；如果患者没有相应的基因改变或是未进行基因检测，也可以考虑ADC、化疗等治疗选择。
医脉通：在精准医学时代下，您认为针对PAM信号通路基因的检测有哪些意义和价值？能否请您分享一下中山大学肿瘤防治中心相关的检测经验？
王树森教授
纵观人类医学发展史，医学实践经历了从经验医学到循证医学，再到现如今的精准医学的转变。经验医学依赖于临床医生的经验和观察，缺乏系统性和科学基础；循证医学则引入了系统评价和临床研究的结果，以科学证据为基础，促进了临床决策的标准化和可信度；精准医学进一步深化了这一进程，强调个体差异，通过基因组学和其他组学技术，实现针对特定患者的个体化诊疗。精准检测和精准诊断是实现精准诊疗过程中非常重要的一个环节。就像前面提到的，PAM信号通路异常可导致乳腺癌患者对内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等治疗耐药，而通针对PAM信号通路基因的检测有助于我们判断患者对治疗的敏感性。
此外，目前许多靶向治疗药物的应用都依赖于基因检测结果，因此在临床实践中选择合适的时间节点进行基因检测显得尤为重要。目前来说，在不同的时间节点均可为患者进行基因检测，比如我们可以在初诊的时候就考虑为患者进行基因检测，以便存在基因变异的患者可以更早地接受相应的靶向治疗；如果患者在初诊时并没有接受基因检测，那么我们也可以在患者发生疾病进展后进行相应的检测，并在明确患者存在有临床意义的基因变异后，针对相应靶点给予靶向治疗药物。如果患者存在PAM信号通路异常激活（PIK3CA/AKT1/PTEN变异），结合CAPItello-291研究结果，可以给予患者Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群的治疗方案。目前我们仍在探索CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合Capivasertib（卡匹色替）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效，如果这一研究取得阳性结果，那么我们的检测时间节点也应该提前，患者也可以更早地从Capivasertib（卡匹色替）的治疗中获益。
医脉通：据悉，AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）即将在国内获批上市，有望成为我国首个获批的AKT通路抑制剂。基于此，您对于AKT抑制剂在未来的应用有何前瞻性看法？
王树森教授
非常期待AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）在国内的获批，那将会为我们HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践增添一个非常有效的“武器”。根据NCCN指南，对于存在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者推荐二线使用Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群的治疗方案。当然对于AKT抑制剂在临床实践中的应用，需要根据基因检测结果进行相应的治疗选择，但国内尚无统一的检测标准，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测应选择有检测能力的医疗机构或选择资质齐全的基因检测机构，检测机构的各项检测流程需通过相关机构认证，确保检测结果准确。因此在未来的临床实践中，我们也希望有更多可及的、质优价廉的检测产品上市，在精准治疗时代下，为更多的患者服务；此外，也要进一步强化基因检测的标准化和规范化水平，使更多患者可以根据基因检测结果进行相应的靶向治疗，并从中收获更长生存。
王树森 教授
中山大学附属肿瘤医院 中山大学肿瘤防治中心 乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
撰写：River
审校：Max
排版：Yian
执行：Faline
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