肿瘤免疫治疗已经内卷到新境界，多家药企计划或已经推出Next-Gen ADC+IO，总结就是：ADC一定要来自创新型技术平台，最好升级成双抗；IO一定要从PD-(L)1单抗升级成双抗。
为展现内卷程度，我梳理了几个代表性创新药企的相关产品线，查询了在研的至少靶向三个靶点并且包含ADC或准ADC的治疗方案。
ADC+IO|当IO=PD-(L)1+X
ADC+IO|当ADC=双抗ADC
真正的创新药，通常有两种创新模式：一种是开发新靶点—“神奇的子弹”，这种模式说九死一生都是乐观的，目前全世界所有靶向药物，一共有没有100个靶点？好像没有？另一种是开发新制剂，已经有了“神奇的子弹”，继续开发“神奇的猎枪”。
化学结构、药品组分和药理作用方式不同于现有药品，都算创新药。Me too、me better、me wrose都属于Fast fallow，是在first in class药物靶点和机制的基础上，通过结构改造或者修饰，避开first in class药物的专利，根据我国药监局2020年颁布的《药品注册管理办法》的注册分类，都算创新药。
这么说起来，梳理这些Next-Gen ADC+IO的信息也不是很累，虽然都是符合《药品注册管理办法》定义的创新药，但其实就几个靶点，不需要大海捞针，永远总是扎堆在那么几个靶点。我们也不能苛求，基础其实也比较薄弱的国内药企，赌命一样去开发新靶点；但是开发新制剂时，能不能不要总这么扎堆？能不能差异化抄作业？
昨天半夜，有老友来一起吐槽，FDA也不欢迎多抗或固定组合这类新药了，因为越来越多的案例证明，增加靶点并不一定能减毒增效，临床实践也并不一定需要组方那点所谓的便捷性。还给我布置了一篇NIH发表的相关文章的解读，以后再说吧，生产队的驴也要歇一歇。
灵魂拷问3：不能避免内卷的话，如何成为最终的卷王？
【不然怎么上市？不会还有人才们觉得指导原则都是废纸，首先也是最重要的是找找关系行行贿耍耍赖？上一批有这种想法的人才们，坟头的树林都成材了】
指导原则们都不僵硬也会与时俱进，每个指导原则正文里都有类似的这么一段话：
“本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发 展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施临床试验时，请同时参考药物临床试验质量管理规范、国际人用药品注册技术协调会和其他国内已发布的相关指导原则。对于本指导原则尚未涵盖的复杂情形，鼓励申请人与药品审评中心沟通交流，共同促进药物科学有序的临床开发。”
如果情况复杂或特殊，药企有理又有据，大胆沟通交流去，办法总比困难多。
有些药企尤其是有些biotechs，不敢沟通交流，还总在各种场合抱怨国内监管机构又僵硬又落后各种不如FDA。我个人认为，为什么这些年长江中下游雨量这么充沛，都是国内监管机构给所谓的民族企业放的水。但有些药企尤其是有些biotechs，觉得是自己牛逼而不是NMPA放水，还抱怨水放得不够多，脸和良心都没有。
为了尽快建立健全公共卫生保障体系，为了降低药价，NMPA的新药上市审评标准一直比FDA低（例如：有些适应症里不强制要求OS终点，允许采用PFS等替代终点；有些靶向药物已获完全批准的适应症里，允许化疗作为对照组）。不过这几年NMPA也一直在收紧新药上市审评标准，逐步向国际标准靠拢。
至于不复杂也不特殊的情况，白纸黑字已经写得很清楚的要求，必须遵守。
上一篇笔记里，我强调过国内药企尤其是某些biotechs特别不关注，但是监管机构尤其是FDA特别关注的疗效析因问题。问题背景如下。
《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》：双抗应该优于单抗，即如果双抗中任一靶点具备单抗成药性时，需要谨慎考虑开发双抗的必要性及合理性。
我梳理了这么多Next-Gen ADC+IO，做到疗效析因的产品并不多。
比如AZ的Rilvegostomig+Dato-DXd这个组合用于一线治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌，II期临床研究（NCT04612751）设计如下：
Durvalumab是PD-L1单抗不是PD-1单抗，严格来说不太对，不过III期临床研究（NCT06627647）中对照组是帕博利珠单抗(PD-1单抗)+含铂双药化疗。
再比如Gilead的Zimberelimab+Domvanalimab+Sacituzumab govitecan这个组合用于一线治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌，II期临床研究（NCT05633667）设计如下：
再比如百利药业的BL-B01D1(EGFR/HER3 ADC)+SI-B003(PD-1/CTLA-4)这个组合用于一线治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌，临床研究记录如下：
总之，要么在II-III期随机对照临床研究中添加疗效析因组，要么按照add-on的顺序逐步做I-II期临床研究，都是非常扎实的证据链。
与之相反，某些药企尤其是某些biotechs的治疗方案，别说疗效析因了，连对照组都没有，连剂量优化都没有（FDA可是非常重视Dose Optimization，篇幅问题我今天就不接着阐述了，但这个问题和疗效析因同等重要），就直接一个多抗或固定剂量组合，直接一个单臂I期临床研究，赶紧地发表来自不到10例受试者的ORR数据。
我倒是理解这个思路，对于他们来说，已经能够证明这个治疗方案可用于人体，可以去炒作一波股价再BD个好价钱了，Maximize the value by storytelling，至于后面正儿八经的以新药上市为目标的临床开发，那是合作方的事情。
无论能否成为最终的卷王，欲速则不达，底线还是要有的。
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