没有失败药，只有失败的临床
几个月前一次内部讨论中，笔者提到，我们曾见无数失败又重启鲜活的案例，AZ起死回生的吉非替尼、奥拉帕利，辉瑞起死回生的Mylotarg，GSK的美泊珠单抗，所以，没有失败的药，只有失败的临床，那么如何看待结果、采取行动将显得尤为重要。一念之间，往往意味着几十亿美元的付诸东流，也可能代表百亿美元未来的可能。JCO一篇文章想法不谋而合，分享给大家。(Gautam U. Mehta et al., Oncology Accelerated Approval Confirmatory Trials: When a Failed Trial Is Not a Failed Drug. JCO 42, 3778-3782(2024).)
FDA允许根据合理、可能预测临床益处的终点通过加速审批（AA）监管途径早期批准药物，预计比传统审批中位提前3.1年，目前通过AA批准的大部分（60%）都是肿瘤适应症，然而AA只是起点，FDA同时药企确证性研究证实临床获益，以支持AA转化为常规审批或者面临撤市风险。
确证性研究如果未实现预先设计的主要终点统计学显著性通常被认为失败，或者即便达到主要终点但对OS有所折损，又或者毒性超过获益。目前15%（30/198）的肿瘤AA因为确证性研究失败或者未完成被撤回，对于失败的确证性研究，监管撤回决定前应该考量：试验失败原因？撤回后患者现存疗法？
美国食品药品监督管理局 （FDA） 的加速批准 （AA） 计划是一种监管途径，允许根据合理可能预测临床益处的终点来早期批准药物。这些批准中的大多数 （60%） 已授予肿瘤适应症，导致患者可及性，估计在通过传统途径获得批准之前，中位数为 3.1 年。AA 后，FDA 要求成功完成验证性试验以验证临床益处;否则，AA 指示可能会被撤销。这些问题已经通过最近的《综合拨款法案》立法进行了公开审查和解决，该法案允许 FDA 要求在 AA 时正在进行验证性试验，并规定了撤销 AA 的新的、简化的流程。
肿瘤AA通常基于肿瘤缓解（肿瘤缩小）ORR获批，确证性研究通常需要证实Time-to-evnets终点，比如OS或者PFS。肿瘤缓解证实药物的生物学效应，证实对于个体患者的潜在获益。当考虑到这种潜在获益时，我们应该想到确证性研究未达到预设主要终点大多情况不意味着药物没有临床获益或者药物失败，更多可归功于确证性研究的设计等方法学原因。
临床设计问题：高估疗效、使用策略、人群筛选
挑战可来源自统计学方面，高估疗效，选择无法反应疗效终点，选择头对头标准治疗而非add on策略，比如武田的莫博塞替尼，选择错误的获益人群，比如吉非替尼最开始全人群做后来发现获益人群为EGFR突变人群。过去多种ICI在SCLC研究结果矛盾，突出类似问题，虽然不能排除药物间生物效应差异，鉴于MOA相似，仍应着重考虑与临床设计差异相关，近年国内多款PD-1抑制剂成功破局SCLC，侧面证实上述猜想。
过去30年AA经验为未来确证性研究失败监管决策形成指导框架，但FDA可能仍然会考虑当下未满足的医疗需求，比如改适应症是市场中唯一获批的药物，一旦撤回，可能再次面临无药可用状态，而确证性试验中ORR获益与当年AA一致，理论上讲，可能仍有少量患者可从该治疗中获益。
如果确证性研究证实疗法对于患者OS折损或者风险超过获益，那么AA则应该被撤回，目前有8项AA因此撤回，包括：用于治疗软组织肉瘤的olaratumab、用于治疗多发性骨髓瘤的melphalan flufenamide、用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤的PI3K抑制剂（idelalisib、duvelisib、copanlisib 、 umbralisib）。
说白了，研究失败，但OS没折损或者风险没过高且治疗市场空白，AA留着；未来新药获批，治疗不空白，就给过去AA撤了（狗头）。
