其实这些都是大家都应该已经知道的。特别是CN only和PFS dont tranlsate to OS。但是并不是所有PFS都不能translate到OS，PFS在一定条件下是很有可能转化成OS的，这个meta analysis做的很多，大家可以搜来自己看，我就不在这里列举了。

总的来说，就是PFS的绝对值差异必须足够大，对照组crossover到用药组的比例不太高，和药物的安全性不太差的情况下，是有很大概率能够转化成OS。

同时我也不担心这个是CN only的临床，如果做过实际运营就知道，phase I/II比较容易manage data，but phase III 50-60个临床中心，300-400人的临床，你想manage每一个医生，每一个病人是需要比telsa中国还要强的执行力。

可能能manage几个center，但是想要manage所有，对执行力的要求高的难以想象。原来我也犯过类似的错误，60个中心以为问了6-7个具有代表性的就能得出结论，结果根本不是那么回事。所以做医药投资必须要避免想当然。

最令人担心的，还是anti-angio在亚洲人里的performance比欧美人要好很多。比如在Avail临床里的OS analysis for subgroup，这个是phase III 1L non-sq NSCLC的病人，both 7.5mg/kg，和15mg/kg亚洲人都比白人药好很多。

但是两组亚洲人的人数都不多，可能方差会比较大。但至少能看出，如果从OS的角度看，抗血管治疗对白人来说效果并不太好，但是对亚洲人可能是有效的。

但是似乎在post-tki的setting下，亚洲人并没有体现特别的优势。如果看Impower150这个临床的subgroup analysis，人数很少，只能作为参考。虽然说的是1L病人，但是在EGFR+的setting下面，70%的病人是接受过一线TKI治疗的sensitizing的突变，主要指的就是exon 19 del和Leu858arg，这两个占了整个EGFR突变人群的80%以上。

虽然人数少，但是应该是可以看出一些端倪的。这么看下俩，OS的HR和康方发的Harmoni-A的data是类似的，并没有体现出欧美人和亚洲人的差异。不过这个分析的问题是，在这个subgroup里，我们不知道有多少亚洲人，因为EGFR+的病人本来是亚洲人居多。

所以虽然merck嘴上很硬，但是心理也知道自己的理由不是100%站得住脚，甚至大部分理由都不太站得住脚。小公司怕做错，大公司怕错过，所以必须买一个“keytruda killer”。

其实市场上的PD1/L1 X VEGF的药很多，但是并不是每个药都是112。

112以贝伐为骨架，屁股上接了两个scFv target PD1，20mg/kg的用量上来看，根据分子量计算，是match了贝伐在1L NSCLC中的用量15mg/kg，但是他的半衰期是 6.60±2.05days，beva的半衰期在15mg/kg 大约是在20days。所以相当于一个短半衰期的beva，因此beva相关的AE比beva好是可以理解的。

但是从PD1的角度来说，虽然AUC是类似的，但是CMAX AK112比K药就要高了5x左右。可以理解为使一个高Cmax的PD1 +一个短半衰期的贝伐这个组合。高Cmax的PD1可能有一些好处，但是并没有确凿的证据。RO只能看外周血，但是对于肿瘤内部的penatration，可能高的Cmax是有一些好处。

上面三个，分别是宜民昂科，普米斯和AK112，下面是merck买走的礼新的专利截图。从相似程度上来说，应该是礼新这个和AK112比较像。AK112，PM8002和礼新这三个药的股价都是beva作为骨架。但是从剂量上来说，PM8002并不比其他PDL1的Cmax要高，这点并不像AK112，还是一个正常剂量的PDL1+一个正常剂量beva这个组合。

宜民昂科的IMM2510和AK112是最不像的，从抗体设计的角度可能他要更“美”一点，但是具体work的机制和112有可能很不一样。首先他target的是VEGFR1- D2，所以阻断的并不仅仅是VEGFA，而是可以阻断多种类型的VEGF。其次他的PDL1是在Fab端，Fab有一定概率target VEGFR，还有一定概率阻断PD1/PDL1，也有可能同时阻断。同时Fc保留了ADCC的功能，可以杀伤表达PDL-1的肿瘤细胞，和表达VEGFR1的细胞（包括血管内皮细胞）。所以这个安全性和有效性profile应该会非常不同。

至于这两个靶点之间有没有协同，是不是能够达到比如血管正常化，阻断肿瘤外围血管，让血管在内部生长，从而促进免疫细胞的panetration就是一个目前无法验证的概念。年初去美国，有很多人不相信，不过也有一些免疫学家非常相信。届时只能等到看OS和global trial的时候才知道。

但是总是，merck买了一个和AK112最像的药。

他会怎么开发呢？首先咱可以确定的是，他不会因此放弃264，因为谁也无法保证AK112 combo 化疗比264 combo PD1要好，再加上264已经是亲儿子投入太多，就更不可能。更有可能的是两种方式，一种是分开target不同适应症，一种是combo。

如果分开target不同适应症，肺癌这个适应症大概率只会开展一小部分，毕竟肺癌的60%已经被264围攻了。如果把还没开的，比如PDL-1阴性的患者，但是如果单独开还要和BMS + BL01D1 PK，也不一定PK过。所以如果分开适应症，大概率应该肺癌仍然留给264，双抗去做一些，比如肝癌，MSS CRC，HNSCC之类的传统Beva + IO能work的地方。

重要的适应症，比较有可能是的做combo。但是combo需要看到一定证据才会开始。所以什么时候开始呢？是否药等到AK112把harmoni-3做出来？或者至少等明年Post-tki的topline data和harmoni-2的OS出啦以后再做决定？

等harmoni-3肯定不是一个明智的决策，因为那样时间会太久，如果成功。merck的双抗再开始做，等到上市意义也不大了。但是如果现在直接开始做，那就以为这根据他们的DD他们的认知，这个药非常有价值，CN only的临床不是问题，没有OS也不是问题。这看上去也不太可能，打脸不太能打成这样。

我觉得最大概率还是会等明年的OS，post TKI的data是不是重要我不确定，因为毕竟有270个病人可以直接用中国data，有可能更多的是等待看白人和亚洲人的一致性。这个临床是否能看到OS的HR目前也不太确定，但是希望是和中国是一致的。

明年上半年对于这些药企来说都非常关键，期待ASCO。