阿伐替尼治疗伴KIT突变的R/R或MRD阳性CBF-AML的前瞻性研究
研究背景
阿伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，被开发用于特异性靶向KIT和PDGFRA基因突变的肿瘤患者，在国外已被批准用于治疗有PDGFRA突变的胃肠间质瘤（GIST）和系统性肥大细胞增多症（SM）6，在国内已获批准用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者7。此研究在伴RUNX1::RUNX1T1或CBFβ::MYH11融合基因阳性的复发/难治性（R/R）或MRD阳性CBF-AML患者中评估了阿伐替尼的疗效和安全性8,9。
研究方法8
此研究纳入了40例患者，男27例，女13例，31例患者RUNX1::RUNX1T1阳性，9例患者CBFβ::MYH11阳性。仅KIT D816突变24例（60%），仅KIT N822突变4例（10%），复合KIT突变10例（25%），其他KIT突变2例（5%）。12例为R/R AML，其余28例为MRD阳性。所有患者均接受了每日100-200mg阿伐替尼单药治疗或联合治疗（图1）。
图1. 患者临床特征
研究结果8
在28例MRD阳性的患者中，所有患者接受了≥1个周期的阿伐替尼，其中16例患者接受了≥3个周期的阿伐替尼。结果表明，17例（60.7%）对阿伐替尼反应良好，MRD水平下降≥1-log，12例（42.9%）MRD转阴。接受≥3个周期阿伐替尼治疗的患者MRD转阴率更高，达50%（8/16）（图2）。
图2. MRD阳性患者接受阿伐替尼治疗后的缓解情况
在12例R/R AML患者中，6例对阿伐替尼反应良好，总缓解率（ORR）为50%，复合完全缓解（CRc）率为41.7%（图3），在这6例患者中，3例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后达MRD阴性。此外，阿伐替尼整体安全可耐受。
图3. R/R 患者接受阿伐替尼治疗后的缓解情况
结论8,9
阿伐替尼在伴KIT基因突变的CBF-AML患者中显示出良好的疗效和安全性。这些发现可能支持扩大该疗法治疗AML的适应症。
陈苏宁教授点评
KIT突变在AML患者中较为普遍，存在于约40%的t（8;21）异常AML和33%的inv（16）异常的AML患者中1，与CBF-AML患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）降低有关9，且是CBF-AML患者移植后复发的高危因素1，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将伴KIT突变的CBF-AML归为中危组3。在临床实践中，与KIT突变阴性患者相比，KIT突变患者的完全缓解（CR）率较低，尤其是在RUNX1-RUNX1T1阳性的AML患者中。因此，伴KIT突变AML患者的诱导、巩固治疗、难治复发及移植后的维持治疗策略有待进一步优化。
近年来，随着靶向药物疗效的肯定，越来越多的靶向药物被应用于临床，为改善伴KIT突变AML患者的长期生存带来了契机10。除常规化疗外，伴KIT突变CBF-AML患者可联合小分子激酶抑制剂，如伊马替尼、达沙替尼、米哚妥林等，但部分患者疗效并不显著或因无法耐受不良反应而停药1,10，远无法满足临床治疗需求。
阿伐替尼是一种精准靶向KIT突变的新型酪氨酸激酶抑制剂，对KIT和PDGFRA的活化环区域突变具有选择性活性，可以与细胞内结构域的活性激酶构象结合，从而抑制激酶活化，具有ATP竞争性，靶向激酶的ATP结合位点，抑制肿瘤信号转导，应用阿伐替尼与数个FLT3抑制剂进行体外药敏实验，发现阿伐替尼作用于Ba/F3 KIT-D816V细胞的效力是米哚妥林的10倍左右1，可使伴有KIT突变患者中的获得完全、持久的临床反应和分子缓解10。从此研究来看，50%（3/6）对阿伐替尼反应良好的R/R AML患者接受了allo-HSCT且MRD为阴性，42.9%（12/28）MRD阳性的患者接受阿伐替尼治疗后MRD转阴9，其中，接受≥3个周期阿伐替尼治疗的患者MRD转阴率更高[50%（8/16）]，提示阿伐替尼为伴KIT突变AML患者提供了一种精准有效、安全、应答性更强的治疗新策略，期待未来可惠及更多中国AML患者。
感谢苏州大学附属第一医院吴德沛教授、吴倩教授、杨小飞教授以及北京大学人民医院江倩教授在此项研究中的帮助。
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专家简介
陈苏宁 教授
苏州大学附属第一医院教授、主任医师
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
参考文献：
1. 王娟,祖璎玲,桂瑞瑞,等. 阿伐替尼治疗异基因造血干细胞移植后分子生物学阳性的伴KIT突变CBF-AML的疗效及安全性[J]. 中华血液学杂志,2024,45(08)：761-766.
2. 陈千,翟一蔓,刘文君. C-KIT基因突变对儿童核心结合因子相关急性髓系白血病预后影响的Meta分析[J]. 白血病·淋巴瘤,2022,31(02)：111-116.
3. 王芳,王伟,刘铭,等. KIT及其他伴随基因突变对核心结合因子相关急性髓性白血病预后的影响[J]. 中华医学杂志,2020,100(03)：225-229.
4. Shafik NF, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022 Jun;22(6):e363-e375.
5. 白莲,薛胜利,尹佳,等. 维奈克拉联合阿伐替尼治疗伴KIT基因突变复发难治急性髓系白血病2例并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(09)：533-537.
6. 阿伐替尼FDA批准说明书. AYVAKIT (avapritinib) tablets label information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/212608s020lbl.pdf
7. 阿伐替尼片（泰吉华）说明书. 核准日期2021年3月0日，修改日期2023年8月4日.
8. Dou XQ, et al. 2024 ASH. Abstract 222.
https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper207264.html.
9. Dou XQ, et al. 2024 ASH. Oral 222. https://annualmeeting.hematology.org/session/250969
10. 韩思懿,周海侠,韩悦,等. 阿伐替尼桥接异基因造血干细胞移植治疗伴有KIT突变的复发/难治性RUNX1-RUNX1T1阳性急性髓系白血病7例疗效分析[J]. 中华血液学杂志,2024,45(08)：767-771.
