急性髓系白血病（AML）是一种来源于造血干细胞的血液系统恶性疾病，部分AML患者在首次诱导治疗后复发，复发患者预后极差。制定合适的治疗策略、评估治疗效果并预测复发风险对于AML治疗至关重要。微小残留病（MRD）作为AML领域常用的监测指标之一，已成为促进AML领域发展的重要探索方向。基于此，医脉通特邀苏州大学附属第一医院陈苏宁教授接受采访，深入剖析MRD监测的意义、规范化应用、监测手段及时机，以期助力AML领域发展！
医脉通：近年来，随着分子生物学技术的发展以及临床对AML认识的深入，AML的疗效评价体系也发生了改变，MRD监测成为AML领域热点话题。能否请您谈一谈MRD监测在AML治疗中的意义以及如何将MRD监测结果规范化应用于临床？
陈苏宁 教授：
MRD监测可用于指导AML危险度分层、治疗方案的制定、预后评估，是促进AML治疗领域发展的关键因素之一：
指导AML危险度分层：2022年欧洲白血病网络（ELN）成人AML诊断和管理建议推荐AML患者管理应结合MRD监测，早期MRD评估有助于动态调整危险度分层，根据患者是否为MRD阳性，低危患者可能被重新归类为中危，反之亦然1；
指导治疗方案的制定：对于MRD持续阳性，或MRD由阴性转为阳性，尤其是在巩固治疗完成后MRD阳性的AML患者，即使遗传学分层属于预后中低危组，临床仍建议患者优先接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）2；此外，移植后MRD可指导抢先干预，以降低血液学复发率，改善移植预后3；
评估预后：临床研究显示，与MRD阴性的患者相比，在移植前监测到MRD阳性的患者3年内复发率更高、总生存（OS）率更低4；急性髓系白血病微小残留病监测与临床解读中国专家共识（2021年版）也指出，诱导和巩固治疗后MRD阳性提示AML患者复发率高、预后不良3。
目前，MRD监测结果已广泛应用于临床，而通过标准化监测技术、设定统一的阈值、将MRD监测纳入常规随访检查项目等手段可进一步促进MRD监测结果规范化应用，早期识别具有高复发风险的患者，指导患者个体化治疗，改善临床结局。
医脉通：能否请您介绍一下MRD监测的分子标志有哪些，FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变作为AML患者常见的突变是否可以用作MRD监测的分子标志？
陈苏宁 教授：
MRD监测常见标志物包括：流式细胞术监测的细胞表面抗原以及分子学方法检测的分子标志，包括：融合基因，如RUNX1-RUNX1T1、CBFβ-MYH11和PML-RARα等；基因突变，其中，核仁磷酸蛋白-1（NPM1）突变是重要的分子标志之一，此外，FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复（FLT3-ITD）突变也是良好的标志物；差异表达的泛白血病基因，代表性的基因是WT1，由于75%以上的AML患者存在WT1异常高表达3，因此，可在治疗过程中对WT1进行定量PCR监测作为AML患者的MRD标志。
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医脉通：FLT3突变严重影响患者预后，精准监测对于改善患者治疗结局至关重要。能否请您介绍一下目前针对FLT3突变AML的FLT3突变监测手段有哪些？
陈苏宁 教授：
国内采用二代基因测序（NGS）监测FLT3-ITD突变，通过设计患者特异性引物可以实现0.1%-1%的监测敏感性，更新的监测技术可实现10-4的监测敏感性。值得注意的是，FLT3-ITD突变在AML中通常是晚期发生的事件，存在假阳性、假阴性的问题，部分患者可能出现FLT3-ITD突变阴性复发，因此，MRD的监测仍需结合基于流式细胞学或其他分子遗传学异常定量的方法进行综合评估。
医脉通：能否请您结合临床实践经验及研究进展谈一谈，对AML患者进行MRD监测时，应如何利用现有监测手段提高监测灵敏度以及MRD动态监测的重要性？
陈苏宁 教授：
FLT3-ITD突变赋予了肿瘤细胞快速增殖的特点，因此，FLT3-ITD突变是非常重要的MRD监测标志物，通过PCR、NGS以及将PCR和NGS优势相结合的新型监测技术，可提高对FLT3-ITD突变监测的敏感性，以助力疗效评估，改善患者预后。
此外，FLT3-ITD突变不稳定，如2019年一篇发表于Nature Communications的研究显示，129例复发的NPM1突变的AML患者中，约60%的患者出现了FLT3-ITD突变状态的变化4。特别是在FLT3抑制剂广泛应用于临床的背景下，患者在初诊时突变阳性、而在复发转为阴性十分常见，因此，在AML治疗的过程中，全程动态、规范监测MRD以进行危险度分层和治疗方案调整十分重要。
医脉通：在您看来，AML领域未来发展趋势是什么，您对此有何期待？
陈苏宁 教授：
我认为AML领域未来发展有两个趋势：
第一、AML患者诊断分层评估将越来越精准：随着新的诊断评估方式的应用，特别是新一代的基因测序技术的应用，在AML患者中发现了更多融合基因及基因突变，而且对其临床预后价值、分层价值的了解愈加深入。同时，新的分子标志物与生理标志物相结合，促使临床医生对患者是否接受化疗、是否能够耐受化疗的判断更为精确。相信未来随着更多数据的积累，AML分层标志物相关证据也会更加充分。
第二、靶向药物和传统治疗方式更有效联合：AML领域中，小分子靶向药物如FLT3抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）/异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂、Menin抑制剂、B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂等发展迅速，且已经逐渐走向临床，很大程度上改变了老年unfit患者及年轻患者的治疗格局。相信未来靶向药物与传统的细胞毒性药物及allo-HSCT将更有效联合应用，以进一步提高对AML患者的疗效，改善患者预后。
陈苏宁 教授
苏州大学附属第一医院教授、主任医师
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
参考文献：
1.Döhner H,et al.Blood.2022 Sep 22;140(12):1345-1377.
2.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中华血液学杂志.2023;44(9):704-712.
3.中华医学会血液学分会实验诊断学组.中华血液学杂志.2021;42(11):889-897.
4.Cocciardi S,et al.Nat Commun.2019 May 2;10(1):2031.
