罗马-波斯冲突起源可以追溯到帕提亚人统治伊朗高原时期（公元前141年 - 公元220年）。
从庞培击败本都王国，全面入侵叙利亚，到克拉苏战败身亡，元老院一直试图扩大对整个东地中海地区的统治。到了罗马帝国时期，罗马对帕提亚取得了多次重大胜利，罗马军队数次攻占帕提亚的都城泰西封。连年战争导致美索不达米亚地区遭到严重破坏，并动摇了帕提亚帝国的统治根基，最终促使帕尼王族的权力衰落，为纯正的伊朗萨珊家族崛起提供了契机。
公元224年，新王朝的创立者阿尔达希尔一世通过承诺恢复波斯帝国昔日的荣耀，成功团结了人民，并使用头衔 شاه（沙阿），意为“万王之王”。他和他的儿子沙普尔多次对罗马发动成功的战役，甚至俘获了一位罗马皇帝，为波斯人带来了强烈的民族自豪感。纪念这一胜利的浮雕至今仍是伊朗著名的旅游景点。
在罗马帝国结束混乱的三世纪后，在几位优秀皇帝的带领下，帝国完成了中兴，波斯人多次被击败，随后战争的频率和激烈程度也明显减少。尽管沙阿们偶尔仍会对罗马发动战争，但这些战争主要围绕着附庸、贸易、宗教和边境城市所有权的局部冲突。
到了五世纪，波斯显著减少了对罗马的战争，有两个主要原因：
崛起于阿尔泰山的嚈哒人开始向西部扩展，波斯与其多次交战均告失败，甚至出现沙阿被俘或战死的情况。
对抗蛮族的失败战争导致皇权衰落，大贵族纷纷崛起，造成严重的土地兼并现象，税收减少，无法维持或扩充军力。
波斯内部问题直到喀瓦德一世登基后才得以缓解。他利用拜火教先知Mazdak（玛兹达克）宣讲“天意”，主张将土地重新分配给贫困人民。通过这种宗教手段，沙阿成功赢得民心压制了大贵族势力，扭转了土地兼并的局面，使税收稳定，中央权力得以巩固。为了削弱军事贵族的实力，他将帝国分为东西南北四个军区，每个都有一位大将军管辖，并且通过新建立的文官体系进行制衡，以降低将领叛乱的风险。
当15岁的库思老一世在531年继位时，他迅速与玛兹达克划清界限，甚至将他和他的追随者处决，以平息部分贵族们的怒火。尽管如此，他仍继续父亲的政策，将贵族家族的土地重新分配给平民，增加可直接征税的土地，从而获得更可靠稳定的收入。库思老一世采用精英官僚体系取代了封建家族制。显然，贵族们对此颇为抵触，但他凭借高超的政治手腕，在复杂纷乱的政坛中回旋，制衡各方。正因这对父子的卓越统治，萨珊波斯进入第二次黄金时期，并有足够的实力对罗马帝国发动战争。
阿纳斯塔修斯战争
AD502 - AD506
在超过一个世纪的时间里，两大帝国都在面对各自的内部与蛮族问题，双方之间并未爆发大规模冲突。然而，喀瓦德一世依靠嚈哒人的协助登上王位，无奈天下没有免费的午餐，他的盟友很快就来索要报酬。
气候变化导致底格里斯河与幼发拉底河流域发生大范围洪水，使得农业歉收，引发饥荒。整个国家因饥荒和欠款而混乱，沙阿决定向罗马人借款，愿意支付利息以表示诚意。皇帝为了坐收渔翁之利，拒绝了他的请求，并加以讥讽。无奈之下，喀瓦德一世决定通过武力掠夺获取资金。
AD502
罗马在亚美尼亚边界缺乏驻军与要塞，这给沙阿提供了发动突袭的机会。喀瓦德一世迅速占领了守备空虚的Theodosiopolis（狄奥多西波利斯），这座城市对罗马在高加索地区的战略防御至关重要。虽然喀瓦德取得了初步胜利，但不久之后，该城被罗马军队重新夺回。接着，喀瓦德在秋冬季南下围攻Amida（阿米达要塞），这座要塞是罗马在美索不达米亚北部的重要防御据点。
这次围攻比预期困难得多；尽管守军孤立无援，他们顽强抵抗了波斯军队长达三个月之久。阿米达的防御者充分利用了城墙和地形的优势，多次挫败波斯人的攻势。随着时间的推移，守军的抵抗力量逐渐被耗尽。阿米达最终在激烈的战斗中沦陷，随之而来的是波斯军队进行了三天的大屠杀，城中的居民和驻军遭受了惨重的损失。
阿纳斯塔修斯得知阿米达沦陷的消息后，从色雷斯征召了超过6万人的大军，这是自叛教者尤利安皇帝入侵波斯以来，东方前线最大规模兵力部署，这也是后帝国时代所能征召的最大规模军队。
为防止将领篡逆，皇帝将军队分成三部，分别由Areobindus（阿里欧宾杜斯）、Patricius（帕特里修斯）与Hypatius（伊帕提乌斯）指挥，三位互不隶属，各自独立领兵。阿里欧宾杜斯带领一万多人镇守达拉，以防波斯军队进一步渗透；帕特里修斯和伊帕提乌斯则分别率领各自部队反攻阿米达要塞，试图收复失地。
在稳定前线后，阿里欧宾杜斯开始向尼西比斯城方向发起进攻，最初取得了优势，但他的军队最终被波斯的优势兵力击退。同时，帕特里修斯和伊帕提乌斯在久攻阿米达未果的情况下，担心被波斯人包围，也开始迅速向西撤退。然而，由于三方各怀异心，缺乏有效沟通，导致帕特里修斯和伊帕提乌斯的部队在休整期间遭到波斯军队的突然袭击，在Battle of Sifrion（西弗里安遭遇战）中陷入混乱。
罗马自己的史学家对这三位将领多有批评。阿里欧宾杜斯被形容为放纵和软弱的贵族，因钟情于音乐、吹笛和舞蹈而不被士兵们信任。帕特里修斯和伊帕提乌斯则被指责贪婪、无能和怯懦，无法有效领导军队作战。
AD504 - AD506
前线将领相互怀有敌意，导致军心不稳，皇帝迅速召回了那些在上一个阶段作战不利的将领。皇帝任命帝国政务总长Celer（塞勒尔）为新任大元帅，赋予庞大新军完全指挥权，并委派老将Calliopius（卡利奥皮乌斯）负责补给供应。史书对塞勒尔评价颇高，称他富有学识、聪明睿智，充满了上帝的恩典和勇气。在他的领导下，罗马军队在波斯领土内占领并摧毁了许多防御工事，甚至尼西比斯几乎落入罗马人手中。
这场战争虽无实质成果，却给罗马政府带来了巨大且不必要的开支，西方的蛮族依旧在蠢蠢欲动。最终在阿纳斯塔修斯统治的第15年，持续3年的战争宣告结束。双方在数个月的僵持后，最终在506年11月达成协议，这些条款的具体内容不详。
普罗科匹厄斯指出和平持续了七年，并向波斯人支付了一些款项；其中阿米达要塞通过支付500kg黄金赎回。在战争中被反复争夺的城市中的居民可以自行选择前往波斯或留在共和国内。对于受战争波及的城市，皇帝免除了其七年的赋税，并拨款修缮城市。皇帝宽厚对待那些被俘归来的平民，他慷慨地赠送礼物，并接纳他们。
罗马人为了防止波斯人再度从防御薄弱的亚美尼亚边境突入，开始在达拉建造一座更加精良的要塞，可以与波斯人的尼西比斯军事要塞相媲美。尽管在阿纳斯塔修斯的统治后期没有发生进一步的大规模冲突，波斯人担心达拉要塞的工程，导致紧张局势仍然存在。
实力逐渐增强的喀瓦德一世在得到大笔黄金后，集结了在与罗马人对决中成长起来的部队，反攻占据在呼罗珊省的嚈哒人部族，逐渐取得该省的控制权，但未能扭转双方的整体关系。
在结束东方战事后，他指责罗马人违反了422年签订的条约，因此反对在边境附近进一步修建防御工事。关于422年达成的和平条约，现今所知甚少，普罗科匹厄斯只特别提到了一项条款，关于双方都承诺不接受对方的阿拉伯盟友的叛变。但阿纳斯塔修斯继续推进项目，用金钱转移沙阿的投诉；喀瓦德一世无论如何都无法停止这项工程。
亚美尼亚位于地中海以东到里海之间，高加索山麓。自公元1世纪起，亚美尼亚被罗马与波斯瓜分为东西两部分，这里贸易发达，更有许多金银矿藏，是三战之地。
在公元三世纪晚期，基督教在亚美尼亚已经广泛传播。在Gregory the Illuminator（启蒙者格列高利）为首的教父们不懈努力下，亚美尼亚于公元300年宣布基督教为国教，成为世界上第一个基督教国家。直到今天，亚美尼亚仍拥有独立的基督教会和牧首，既不属于罗马天主教，也不属于东正教。
到了公元5世纪，常年在两大帝国夹缝中存在的亚美尼亚人从各方汲取战争技艺。失去西部地区后，东部军团更加依赖亚美尼亚裔军人。在卡帕多细亚行省形成了许多大大小小的军事家族，他们结伴入伍，在军队中逐逐渐形成亚美尼亚人的势力圈。
两个庞大帝国在此处设立了附庸国作为缓冲，Kingdom of Lazica（拉齐卡王国）和Kingdom of Iberia（伊比利亚王国）这两个王国早在希腊化时代就已存在，分别隶属于罗马和波斯。
自四世纪晚期以来，伊比利亚大部一直牢牢掌握在波斯人手中。当时的波斯国王喀瓦德一世已经70多岁，为了确保自己喜爱的儿子能在无挑战的情况下即位，他谦卑地请求时任皇帝查士丁将其儿子收为养子，两国成为盟友。查士丁出身贫寒施政基于实际利益，觉得这是个好机会，但遭到朝臣的一致反对。皇帝在文官的压力下只能表示反对，并寄出一封侮辱性很强的信，表示高贵的罗马人不可能同意。
伊比利亚战争
AD525 - AD532
因伊比利亚人对喀瓦德一世强迫他们接受拜火教而不满；信仰基督教的Vakhtang I（瓦赫坦格一世）归附罗马人，进一步激化了局势。时任皇帝查士丁作为基督教世界的领袖，自然不会让基督的国度蒙羞。这导致喀瓦德一世入侵伊比利亚王国，两国爆发战争。在战争早期阶段，双方更倾向于通过代理人进行战争，南方通过阿拉伯盟友，北方则依靠匈人。
查士丁并未派遣正规军，而是指派其前机要秘书彼得和匈人佣兵协助伊比利亚军队。波斯人派出精锐，很轻松就控制了整个伊比利亚，瓦赫坦格一世和支持他的贵族们逃入拉齐卡王国，最终流亡君士坦丁堡。随着战争的深入，皇帝意识到，代理人只是为钱效力，完全不考虑战略意义。直到次年，皇帝才派遣一支先遣队前往拉齐卡王国驻防；随后传来皇帝去世的消息，驻防将领等待新皇帝的任命，转而采取守势，罗马人虽失去了一些防御工事，但整体局势没有太大变化。
AD528 - AD530
波斯人利用罗马政权交接的空挡，派遣骑兵在几千公里的漫长边境上四处出击，绕过帝国边防深入劫掠。当他的侄子查士丁尼登上王位后，迅速调整了东方的将领部署，选用更加年轻且忠于自己的将领，并增派经验丰富的精锐骑兵，继续对抗萨珊波斯的战争。
公元528年，皇帝分兵两路，主力由亚美尼亚元帅Sittas（希塔斯）北上支援基督徒兄弟们；南军则由多位将领指挥，主要采取战术防御，依托罗马人强大的工程技术快速建设新的军事防御工事。普罗科匹厄斯作为幕僚之一，从这里开始记录这段重要历史。
波斯人对边境上新建的罗马堡垒感到担忧，波斯大将Xerxes（薛西斯）率领3万大军前来阻止罗马人的工程。皇帝为了守住现有成果，从叙利亚地区调派驻军，由Cutzes（库泽斯）与Vutzes（沃兹斯）两位将领指挥，并配有阿拉伯国王Gavalas（加瓦拉斯）指挥的辅助军。
然而，这些边防军的实力显然不及来自多瑙河流域的野战军。此时，仅作为骑兵将领的贝利萨留尚未获得全军指挥权。波斯人用计诱使罗马步兵追击，并将其引入一个堑壕，罗马步兵在此被困。贝利萨留用骑兵进行反击，但由于罗马人数处于劣势，未能取得显著成果。最终，他被迫撤退，加瓦拉斯战死，库泽斯被俘失去踪迹。
在Battle of Thannourios（塔努里奥斯战役）中，罗马军团遭到惨败，统领精锐骑兵的贝利萨留侥幸逃脱，这使他认识到骑兵才是帝国军队的中流砥柱，这在他日后的战事中得到了充分体现。年轻的贝利萨留带着残部来到达拉要塞驻守，不久后被皇帝提升为帝国东方大元帅，这也从侧面证明，他在此之前并没有获得完全指挥权。
波斯人携4万大军乘胜而来，而贝利萨留的兵力只有波斯人的一半。为了抵消波斯骑兵的威胁，主场作战的罗马人利用防御工事，在阵前挖掘了一条沟壑以削弱骑兵的冲击力。随后，双方在Battle of Dara（达拉战役）中激战，贝利萨留依托地形，及匈人佣兵的机动性，成功限制了波斯重装骑兵。其中，波斯副将因过度深入包围战死，波斯军旗手被匈人队长击杀，导致波斯大军阵脚大乱并自行溃败。然而，由于人数劣势，贝利萨留未命令追击。
530年春，波斯人因进攻美索不达米亚，在达拉战役中惨遭失败。喀瓦德一世决定开辟新的战线，借着罗马人主力不在高加索地区的空挡，派遣一支大军穿越亚美尼亚进入卡帕多细亚行省，开始围攻重要的交通枢纽萨塔拉城。北路军元帅希塔斯利用地形优势，设伏并佯装进攻，让情报匮乏的波斯大军误以罗马人主力绕后包抄，选择调转进攻方向。
谁知，罗马军主力一直在城中，罗马重装骑兵率先从城中冲出，一名叫Florentius（弗洛伦蒂斯）的色雷斯军官一马当先，策马冲入波斯中军，砍断波斯军战旗杆，击杀一名副将。虽最终阵亡，但他的无畏勇气极大地鼓舞了罗马军的士气；尽管波斯军人数占优，但因腹背受敌且战旗坠落，士气骤降。波斯各部开始溃散，罗马人赢得了Battle of Satala（萨塔拉之战）的胜利。
隔年，波斯人借着叙利亚的撒马利亚人爆发的大规模叛乱，再度攻向该地。在安条克驻扎的贝利萨留一路跟随波斯大军，但并没有发动攻击。因最近的胜利，低级军官希望一鼓作气在平原决战一举消灭波斯人。贝利萨留并不同意公开决战，认为只要不停地袭扰，波斯人自然会军心不稳提出和谈。贝利萨留此时刚到任不久，对军队的掌控不完全，迫于军官们可能哗变，只能强行展开战斗。
在Battle of Callinicum（卡利尼克尤姆战役）中，波斯骑兵突破了罗马阿拉伯辅助军的右翼，导致战线崩溃。由于右翼失守，贝利萨留被迫撤退，试图重整队伍，但在撤退过程中罗马军队被迫退至河边。在那里，精锐老兵坚守阵线抵抗，让剩余军队成功渡河。波斯人继续猛攻几个小时，军团坚守的防线最终崩溃。波斯大军在长时间的进攻中早已筋疲力尽，最终也放弃了继续追击。
耗时6年的战争使查士丁尼明白波斯不可能被一次击败，即使能击败波斯人，罗马人是否顺利建立行省，东方凶险的游牧民族是否能抵御。同时，皇帝依靠因战败被召回帝都的贝利萨留平息了尼卡暴乱，确保了他的统治稳固。这一事件增强了查士丁尼对贝利萨留的信任，促使他决定重用贝利萨留以实现自己的光复计划。
数个月后，已经82岁高龄的喀瓦德一世亲率大军前来，准备对罗马人发动新的进攻。Siege of Martyropoli（马尔提罗波利围城战）期间，喀瓦德一世突然去世，使波斯军队陷入混乱。随着冬季的到来，罗马人采取坚壁清野战术，避免与波斯军队的正面冲突。波斯新王库思老一世继位后，急需巩固内政，稳定国内局势，因此无心继续与罗马人作战。
在这种情况下，双方都意识到继续战争只会带来更大的损失，于是开始谈判。最终，双方签订了所谓的Pax Perpetuum（永久和平）。根据协议，波斯人同意归还占领的土地与城市，而罗马人则需要支付高昂的和平维持金。这笔巨额的和平维持金，被视为罗马帝国为了获得东部边境稳定而付出的必要代价。查士丁尼通过这一协议，暂时解决了东部的威胁，使他可以集中精力在光复旧行省的计划。
查士丁尼战争
AD540 - AD562
根据普罗科匹厄斯的记载，当在意大利征战的贝利萨留被紧急召回帝都后，幸存下来的东哥特皇族冒险穿越东部帝国领地，来到波斯首都泰西封，将一封联盟信交给库思老一世。此外，不满罗马统治的异教亚美尼亚人纷纷向沙阿发出邀请，欢迎王师救自己脱离罗马人的压迫。八年前目睹父亲病逝在军中，为了稳定局面而求和的波斯万王之王，如今已经实力日益强大，正想接续父亲的荣光。
他得知查士丁尼在北非和意大利的持续战争导致东部兵力空虚。另一方面，自“永久和平”以来，波斯边防军的薪酬被削减已经引起不满，他仍需支付佣金给嚈哒人以维持东方和平。为追求更大利益，他撕毁了永久和平条约，召集了一支庞大的军队入侵了罗马控制的美索不达米亚和叙利亚，双方爆发第二次大规模战争
AD539 - AD540
库思老一世率领3万军队向幼发拉底河上游进军，经历了几次未能成功的要塞围攻后，他随后将目标转向防御较弱的边境城市Sura（苏拉）。在那里，罗马边防军长官Arsaces（阿尔萨塞斯）带领的战斗力一般的边防军抵挡了波斯人的第一次攻击，但阿尔萨塞斯在战斗中不幸阵亡。受到这一事件的影响，当地居民要求主教与库思老一世进行谈判。库思老一世假装接受了主教的恳求，但实际上却抓住机会出其不意地攻占并洗劫了这座城市。随后，附近城市的主教用教会的一部分财产赎回了战俘。
苏拉的惨剧成为这场战争的突破口，各地边防军实力远不及野战军，且缺乏有效指挥调配难以相互兼顾，面对大举入侵难以抵挡，出现了大规模畏战事件，许多重要城市在没有抵抗的情况下陷于敌手，并被付之一炬。此时负责叙利亚行省防御的将军是Bouzes（布兹斯），然而他的军事能力有限，在混乱无序的调度下，竟然与自己的主力骑兵军团失去联系。
查士丁尼迫于内外压力，派出亲属日耳曼努斯驻防安条克，尽管只能提供300名精锐士兵。这位帝国二号将领面对庞大的波斯军队，以及城中无数的难民们，知道自己难取一胜。糟糕的是安条克在526年的地震中遭受了严重的破坏，由于帝国常年昂贵的军事行动，安条克的城墙迟迟无法完成重建，新建的部分也是豆腐渣工程。即便如此，好大喜功的查士丁尼对外宣布完成重建，还将这座城市重新命名为Theopolis（上帝所爱）。
面对波斯军队的不断逼近，日耳曼努斯只能采取防御策略。他命令城内居民加固现有的城墙，同时组织守卫力量进行夜间巡逻，以防止波斯军队偷袭。同时，他请求周边行省的罗马边防军紧急增援，但由于波斯军队的迅速推进，援军迟迟未能到达。无奈之下，日耳曼努斯和主教决定与库思老一世谈判，以900公斤白银为代价，希望他退兵。
在双方讨价还价之际，帝国首席财务官约翰带着皇帝的旨意到达，表示罗马人绝对不向敌人支付任何贡金，主和派也被召回帝都。安条克的情况日益危急，城内的物资也日渐匮乏。尽管如此，日耳曼努斯留下的部曲依然坚持抵抗，利用安条克周边的地形优势，设立了多个防御据点，试图拖延波斯军队的进攻速度。
尽管这些措施在一定程度上缓解了波斯军队的进攻，但沙阿接近安条克时，大部分居民选择逃离。然而，腓尼基地区的两位将领Theoctistus（狄奥克提斯图斯）和Molatzes（莫拉泽斯）率领近六千名士兵到来，一些居民受到了鼓舞，决定留下来决一死战。库思老一世到达后，提议按人头支付赎金以离开这座城市，但安条克居民强烈拒绝了他的提议，库思老随即下令攻城。由于城市防御存在致命弱点，波斯人很快攻陷安条克。
库思老一世知道无法长期占据这座严重受损的城市，强制将安条克居民及其大量动产迁徙至美索不达米亚腹地，并在底格里斯河东岸建立了一座新城市，𐭥𐭩𐭤 𐭠𐭭𐭲𐭩𐭥𐭪 𐭤𐭥𐭮𐭫𐭥𐭣（大致意思是“库思老所建的比安条克更好的城市”）。普罗科匹厄斯详细描述了这座城市，并称其为“库思老的安条克”。传说，从安条克转移的人口多达30万，但可能是夸大其词。
当东方第一大城安条克陷落后，全罗马震惊。拥有数百年文化历史的名城几乎变为废墟。库思老一世为彰显自己及其祖宗的威名，来到地中海边沐浴更衣。
此时，帝国已无足够人力与物力召集一支大军阻挡波斯的入侵，面对咄咄逼人的波斯人，查士丁尼不得不签订有史以来对东方人最大的耻辱条约。一次性支付了2300公斤黄金，并答应每年支付230公斤黄金；沿途的大城市与军事要塞为了避免安条克的悲剧，纷纷掏空家当凑出数百公斤的金银用来保命。战后查士丁尼努力重建并振兴这座城市，但安条克损毁太过严重，帝国财政没有能力支付全面重建款项，这座城市再也没有恢复昔日的辉煌。
