拉齐卡王国在库思老一世的统治下并没有繁荣发展，早已深入民心的基督信仰与波斯人的拜火教信仰相互抵触。拉齐卡的不满情绪日益高涨，沙阿决定撤销拉齐卡的自治区，彻底清除反波斯势力，转而建立一个由中央政府管辖的边境省，以确保他对该地区控制是稳固的。
事实上，受到疫情严重影响的军队处于瘫痪状态。缺医少药的马背蛮族深受疫情影响，根本无力发动大规模入侵。派遣杀手前去刺杀拉齐卡王国Gubazes II（古巴泽斯二世），并未成功。作为常年从亚欧贸易中受益的拉齐卡王国，发现自己被切断了通往黑海的贸易渠道，导致贸易收入锐减。古巴泽斯二世作为一位仁慈且深受民众爱戴的国王，竟有异教徒尝试刺杀；这使得他们很快就全面倒向罗马人。
AD548
查士丁尼派遣亚美尼亚的军事长官Dagisthaeus（达吉斯塔乌斯），率领新招募的八千人军队与古巴泽斯二世联合入侵伊利比亚。双方围绕黑海沿岸的重镇彼得拉（今格鲁吉亚Tsikhisdziri村）展开争夺，库思老一世派遣大将Mihr-Mihroe（米赫尔-米赫罗）率领4万大军前来支援。庞大的波斯军队将即将取得胜利的罗马联军逼退。然而庞大的波斯军队补给受限，根本无法坚守，无奈之下只能留下五千人镇守。这时，长期肆虐东部帝国的疫情已有减退迹象，使查士丁尼最终能够筹集一些金币支付给突厥佣兵，并同时给予古巴泽斯二世丰厚的报酬以奖励其忠诚。
在古代战争中，掠夺人口、财富和牲畜是主要目标，但这场长期未见成效的战争，除造成巨大人员与财产损失外，几乎未给双方带来任何实质性利益。从557年开始，双方很默契地同时罢兵。唯一的冲突，在公元558年初夏时期，拉齐卡王国的Tzani（塔扎尼部族）发动起义，最后被轻易镇压，并加上高额赋税。
库思老一世意识到他无法有效地将部队部署到拉齐卡，因罗马通过控制黑海轻松获得物资。而他的军队不得不通过一条长且荒凉的道路，用搬运工和牲畜运输军队的补给。进入晚年的查士丁尼将更多精力投入到宗教事务上，他同样急于结束战争。559年，斯拉夫人的入侵让他认识到多瑙河防线岌岌可危；北非叛乱依旧没有停息的迹象，意大利百废待兴，西班牙难以控制。
AD562
从561年末开始，双方在达拉要塞展开高层谈判。罗马代表是新任东方大元帅彼得；波斯代表是Yazdgushnasp（亚兹古什纳普），他是波斯最杰出的外交官之一，精通拉丁语与希腊语。
谈判条约中最重要的部分是，拉齐卡归还罗马，罗马则需向波斯支付赔款。这一年签订了一份为期50年的和平条约，即达拉条约。罗马需一次性支付三分之一的贡金，这给帝国带来了沉重的财政负担。和平条约在君士坦丁堡遭到普遍诟病，皇帝这么做是为了保护虚弱不堪的帝国。
尽管条约的签订标志着一个暂时的和平时期，但它也暴露了东罗马帝国的内部困境和财政危机。查士丁尼尽管在军事上取得了一些成就，但扩张政策使帝国财政捉襟见肘，国内的不满情绪也日益加剧。在这期间，查士丁尼继续努力重建和振兴意大利和北非的领土，但效果有限。与此同时，库思老一世也在巩固他的统治。尽管波斯在战争中未取得决定性胜利，但也通过这次停战得到了宝贵的喘息机会，使得波斯能够集中力量解决国内问题并恢复经济。
高加索地区的特宗关口使用（今俄罗斯达吉斯坦共和国第二大城市杰尔宾特）和达里尔峡谷（今格鲁吉亚）。双方都不得允许匈人、突厥人、阿兰人或其他蛮族从这里进入对方领土，也不得在这个地区或其它方向发动攻击。波斯人和罗马人都要遵守这一条款。 波斯和罗马的商人应按照现有的海关制度进行贸易。 两国的阿拉伯盟友也应遵守所达成的协议，不得越过边界动武。 使用公共邮政的外交人员和其他官员进入罗马或波斯领土时，应根据其官职得到相应的尊重，在离开对方国家前，应能无阻碍地交换他们带来的贸易商品，且不需支付任何额外费用。 阿拉伯人和其他蛮族商人们禁止穿越崎岖道路，而应通过尼西比斯和达拉的官方道路进入对方领土，否则将被视为走私行为，并受到处罚。 和平期间，任何叛逃到对方国家的人若愿意回家，不得阻碍其返回；但在战争期间叛逃的人则需根据情况处理。 受到对方国家人民伤害的公民应通过公正的方式解决纠纷；双方应在边境会见各自的代表，公平解决争端，攻击方应承担赔偿责任。 波斯人不得向罗马人投诉关于达拉防御工事的建设，双方不得在边境修建新的防御工事，以避免引发冲突。 双方军队不得袭击对方领土，应保持现有状态维持和平。 禁止罗马派驻大量军队在达拉，东方大元帅不应驻扎于此。如在达拉周边引发对波斯的侵害，应由达拉驻守指挥官处理。 如果一座城市通过欺骗、偷窃等民事行为损害了另一座城市的财产（非战争行为），应由边境法务官负责调查。如果边境法务官无法阻止相邻城市对彼此造成的伤害，案件应提交给东方最高统帅处理。如果在六个月内争端未能得到解决，且受害方无法获得合理的补偿，施害方应支付双倍赔偿。如果在一年内主权者未能提供赔偿，且受害方未收到应得的双倍赔偿，则该条款下的条约应被视为无效。 条约期限为五十年，按儒略历计算，条约细节由双方使者确认。
和平时期
AD563 - AD571
在签订和平条约后，查士丁尼统治的最后时期，东方防线相对平静，除了阿拉伯部族间的内斗外，漫长的边境保持了相对的安宁。然而，条约并没有解决两大争议：一是苏安尼亚是否属于拉齐卡的一部分，二是关于阿拉伯部落拉赫米兹的补贴资金来源问题。查士丁尼的侄子查士丁于565年11月14日即位，继承了帝国。即位后，他立刻采取了更加稳健的政策，通过支付金币换取盟友，同时削减了不必要的开支。
罗马与波斯之间的和平十分脆弱。除了民族荣誉感作祟之外，高加索地区丰富的稀有金属矿脉也成了争端的核心。到6世纪，地中海和中东地区已有两千年文明史，古人掌握并利用的金属主要包括金、银、铜、锡、铁、铅和汞。然而，由于奴隶制依然盛行，廉价的劳动力导致科技发展停滞不前。开采技术依旧落后，深井开采更是被视为九死一生的刑罚。高加索地区因开发不足，仍有大量易于开采的贵金属矿脉。
公元570年，亚美尼亚的基督信仰贵族派遣使者前往君士坦丁堡，拜见新皇帝查士丁。他们控诉波斯总督残暴迫使基督徒改信拜火教，导致大批弟兄姐妹殉道，甚至将波斯总督比作《圣经》中的彼拉多。得到皇帝当面的支持后，亚美尼亚贵族透露了起义计划。查士丁果断同意，并派遣使者前往伊比利亚王国，联络那里的亲罗马基督徒，共同反抗波斯的统治。两地的波斯驻军丝毫没有察觉到暗流涌动。571年夏末，亚美尼亚人公开起义，并获得了伊比利亚人的支持。到572年2月，起义军成功击杀了波斯总督。
库斯老一世致信查士丁，要求将参与叛乱的亚美尼亚人交还波斯。他写道：“你不应庇护一个反叛其国王的民族。如果你不将这些人归还我，那就让亚美尼亚向我进贡。”
查士丁强硬地回复道：“我不会把寻求我庇护的主内弟兄交到你们这些异教徒手中。”
库斯老再次写信说道：“如果你不交还这些叛乱者，也不归还亚美尼亚的土地，那就支付曾经由亚美尼亚进贡的黄金，以换取我们之间的和平。”
查士丁再次拒绝，并以同样强硬的语气回复：“我要求你归还罗马过去支付的所有贡品。若你要求我交出北方的土地，那么我们也要求归还尼西比斯，因为它本属于罗马，是有条件地交给波斯的。”
战争再起
就在双方互递战书不久，皇帝逐渐表现出精神失常的迹象。由于皇帝的精神状况，边境将领们未能及时得到命令，错失了战机。清醒时，皇帝派遣他的姨甥马尔西安为东方部队指挥官，并征召了一支以农牧民为主的廉价新军。尽管率领的是一支新军，马尔西安还是突破了尼西比斯外围的防线。然而，由于兵源素质低下，且缺乏先进的工程装备，战局进展迟缓。
远在君士坦丁堡的查士丁对尼西比斯围攻进展迟缓感到愤怒，于是派人督促马尔西安尽快攻占城门。固执的查士丁不顾谏言，坚信波斯人无法及时赶到解围，或者即使赶到，也会被罗马的百战军团击败。在精神失常的状态下，查士丁收到关于大将军勾结波斯、意图谋反的虚假消息，于是委任一名阿谀奉承的官员阿卡西乌斯解除马尔西安的职务。当时尼西比斯的大部分已经陷落，然而在敌方领土上解除主帅职务，且未对军队作出任何公告。得知这一变故后，部队指挥官们纷纷带领部下撤离，罗马内部的荒谬决策为波斯人提供了胜机。
AD571 - AD574
沙阿利用罗马皇帝的猜忌，使东方军团陷入内耗，迅速调集了常年与游牧民族作战的精锐军队。他亲率一支部队沿着幼发拉底河行军，而西部将领Adarmahān（阿达尔马汉）率领一支以蛮族佣兵为主的骑兵部队进攻叙利亚，以牵制罗马主力。随着战局的发展，两路大军的战略目标发生了转变，从尼西比斯撤退的罗马主力并没有回到奇里乞亚行省，而是在达拉要塞坚守，遭遇了库斯老一世的大军。未能遇到罗马主力的阿达尔马汉，转而对叙利亚大肆烧杀掳掠。
尚未完全恢复的安条克再次成为波斯军队的蹂躏目标，城中的百姓纷纷得知消息后逃离。此时，整个叙利亚只剩下富庶的贸易城市Apamea（阿帕米亚）。公元540年，阿帕米亚曾遭库斯老一世围攻，阿帕米亚主教在沙阿承诺不毁坏城市后，选择投降。沙阿受邀进入阿帕米亚参加晚宴，获得金银财宝，并观赏了赛车比赛。他遵守承诺，没有毁坏或焚烧城市。当安条克陷落后，阿帕米亚成为叙利亚行省最大的城市。
吸取上次经验的阿帕米亚官员和主教出城会见阿达尔马汉，表示愿意再次通过和平方式解决。然而，波斯主将却玩起了文字游戏，他说道：“这座城市已是我们的了，打开城门让我进城看看。”天真的居民未曾预料到，将军会立即占领城门，开始抓捕居民并掠夺城市。波斯军队将所有战利品和估计30万居民带出城外，随后放火焚烧了整座城市。这座曾多次躲避战火的城市彻底陷入衰落。
库斯老一世的部队到达尼西比斯后，发现了大量罗马军队遗弃的军用物资，特别是设计精良的攻城装备。于是，沙阿决定实施一个大胆的计划，夺取罗马在东方防御力最强的要塞达拉。不久后，阿达尔马汉率领胜利的大军与沙阿会合，被掳的罗马人遭遇了与33年前安条克居民相同的命运。
为了确保围城战万无一失，沙阿召集十多万民众，并派遣石匠切割东部山脉，切断了城市的水渠，耗费大量人力改道了流经深谷的河流。随后，他强迫工人在城墙外修筑砖墙。当发现山岩非常坚硬时，他们在岩石上点火，然后浇上醋，使其开裂。沙阿日夜不停地发动攻击，修建了两座攻城土堆展开进攻，围城持续了六个月。
库斯老一世眼见迟迟无法攻克要塞，便派使者要求以800公斤黄金换取撤军。罗马守军断然拒绝，恼羞成怒的沙阿更加不惜一切代价发动进攻。最终，外围城防失陷，守军与波斯人在城内展开激烈巷战，血流成河，尸横遍野。
久等不到皇帝增援的守军已身心俱疲，逐渐松懈，让波斯人找到机会攻入内城。沙阿下令保留达拉要塞，作为未来进攻罗马帝国腹地的重要据点。传说，沙阿在胜利后说道：“上帝会追究你们所有流血的罪责；你们拥有这么多金子，若拿出其中的百分之一给我，我就会离开。”
AD574 - AD576
达拉要塞的陷落成为压垮皇帝的最后一根稻草，他的清醒时间越来越少，甚至在会议中出现了咬人的尴尬行为。为了稳定政局，皇帝任命好友提比略为帝国全军总指挥，地位仅次于凯撒，并由奥古斯塔索菲亚协助。同时，提比略在巴尔干地区进行大规模征兵，以增强东部罗马军队，全面负责东方战线。
波斯人以复兴祖宗基业为目标，因此需要巩固现有成果，再行进兵。库斯老一世从高加索发动新攻势，计划征服卡帕多细亚。他试图进攻底奥多西波利斯和凯撒利亚，但未能成功。此时，罗马军队从各个亚洲行省赶来，包围了库斯老一世。沙阿深知，如果无法成功撤退，他之前建立的所有功业都将化为泡影。
通往叙利亚的唯一陆路是古罗马人修筑的公路，能够容纳庞大军队通行。为此，沙阿撤退至Melitene（梅利提尼）（今土耳其马拉蒂亚）。在那里，他遭到了东部大元帅小查士丁尼的重重包围。斯基泰裔指挥官Curs（库尔斯）率先发动进攻，波斯军队无法抵挡他的冲锋，阵形大乱，库尔斯趁机对敌人进行了大规模屠杀。他依靠骑兵的机动性成功绕后，洗劫了沙阿的主营，夺取了包括圣火在内的所有皇家物资。
库斯老为保安全，骑上大象仓皇逃跑。黎明前，国王和他的军队在幼发拉底河附近被发现。罗马人奋力追击，试图击溃他，最终成功。波斯士兵们挤在一起跳入河中，许多人因来不及脱下盔甲而被淹死。库斯老勉强渡河，逃亡途中下令烧毁经过的村庄。他沿着山脉逃亡，砍伐树木修路，才勉强逃脱。
库斯老因惨败和险些丧命的经历而恐惧万分，下令禁止任何继任者亲自率军作战，除非敌方君主亲自出战。罗马人趁波斯混乱之际，深入高加索和伊朗北部进行劫掠，夺回多年来失去的财物和俘虏。面对罗马人的全面入侵，波斯无法再召集新军抵抗，只能将剩余部队部署在泰西封外围。
AD577 - AD582
波斯在面临失败后开始与罗马谈判，双方就领土、贡金和盟友问题展开争论。然而，新任波斯亚美尼亚省军事长官Tamkhosrow（塔姆霍斯罗）突然发动攻势，顺利攻入奥斯若恩地区。小查士丁尼抵挡不住波斯人的进攻，数个大城市遭到蹂躏。得知消息后，沙阿立刻放弃谈判，增派军队前往支援。
公元577年底，提比略任命莫里斯为东方大元帅，授予他全面指挥权。在前往前线途中，莫里斯在卡帕多细亚招募新兵，并与奇里乞亚的指挥官们会合。波斯人假借和谈之名麻痹罗马人，趁机发动奇袭，占领大片领土。莫里斯得知后迅速整顿军队，挥军北上进入里海沿岸地区，然后南下洗劫底格里斯河沿岸，将大量基督徒迁入帝国，补充战争带来的人口损失。
公元578年，患有精神病的皇帝去世，皇位平稳交接。莫里斯在东方展现出势不可挡的气势，沙阿再次派使者前往君士坦丁堡，希望达成和平协议。除了亚美尼亚地区仍有战事外，东线的军事行动趋于停滞。尽管如此，罗马人在小规模冲突中依然占据上风。次年，沙场纵横多年的库斯老一世去世，其子霍尔木兹四世继位。
新沙阿霍尔木兹四世希望通过胜利树立威望，命令那些曾跟随父亲的老将出击罗马。然而，这些老将深知新沙阿可能在战后卸磨杀驴，便消极应战，结果莫里斯再次取得重大胜利，美索不达米亚再次遭到蹂躏。双方在接下来的几年里互相攻伐，导致许多中古时代历史名城被毁。两大帝国长时间未能占据优势，局势稍有倾斜，双方便开始谈判，但每次短暂休战后战火又起，导致双方互失信任。582年，提比略皇帝去世前夕，塔姆霍斯罗在与罗马的战斗中阵亡，战争再度回到原点。
莫里斯成为新奥古斯都后，继续将帝国的主要军事资源调往东方，然而，罗马和波斯的冲突依旧集中在边防省之间的角力。莫里斯也一改皇帝在宫中遥控指挥战斗的形象，效仿古代先帝，亲自领兵征战。这鼓舞了罗马士兵的士气，使得战局逐渐倾向于罗马。
与此同时，新崛起的阿瓦尔人与斯拉夫人不断威胁帝国在巴尔干地区的利益，多瑙河地区是罗马帝国晚期到东部帝国早期十分重要的兵源地。莫里斯必须重新调配军事资源，以应对东西两面的威胁。
财政上他开始降低军队士兵工资，减少雇佣蛮族；军事上，他选择征召帝国境内的农民，并以世袭土地作为回报。这一举措被视为违背罗马人的数百年传统，导致公元588年帝国东方战区爆发了一次大规模兵变，哗变者们选择了腓尼基黎巴嫩的公爵日耳曼努斯作为临时领袖。
为了安抚叛军，皇帝恢复了深受爱戴的前指挥官菲利皮克斯的军职，但在他到达并接管之前，波斯人趁机入侵帝国领土，包围了重镇君士坦缇那。日耳曼努斯组织了一支一千人组成的老兵部队，成功解除君士坦缇那的围困。随后，他率领主力部队向北进军，并在途中发动袭击。
波斯边境守将Maruzas（马鲁扎斯）试图发动反击，但被击退。双方在战场上陷入僵持局面，直到Battle of Martyropolis（马特里波利斯之战）在兵力严重劣势下，罗马叛军仍然取得了决定性胜利。马鲁扎斯在战斗中阵亡，多名波斯军官与三千名士兵被俘，只有一千人幸存并逃到尼西比斯避难。589年春天，皇帝按旧时标准补足军饷，安抚了叛军，日耳曼努斯和其他叛乱领导人被召往君士坦丁堡受审，但由于他们在战斗中的功绩，最终被赦免。
波斯内乱
AD588 - AD591
巴赫拉姆·乔宾是一位帕提亚裔贵族，他在帝国东线对抗突厥人的战争中取得重大胜利，进而崭露头角。公元588年，突厥人入侵呼罗珊，霍尔木兹派乔宾应对。乔宾以训练有素的精锐重装骑兵击溃了兵力占优的突厥军，并亲自领军追击，据称亲手杀死了突厥可汗。乔宾被军队和民众视为英雄。沙阿因忌惮乔宾在百姓和士兵中日益增长的声望，决定将他调往残酷的高加索西线战场。
当乔宾在高加索地区的Battle of Araxis（阿拉克西斯之战）中败于罗马人（损失微小），这为沙阿提供了收回他兵权的借口。沙阿通过送女装羞辱这位忠诚的将军，但这一行为适得其反，乔宾决定利用民心反叛，尼西比斯要塞的军人们率先响应。
乔宾宣称自己是安息王室的后裔，拥有万王之王的合法继承权；他自称为拜火教的守护者，誓言抵挡基督徒的入侵。乔宾的受欢迎程度和军事能力让他得到帕提亚人、突厥人和米底人的广泛支持。然而，波斯的贵族们，特别是自视为最高贵传承波斯家族，对帕提亚出身的乔宾作为沙阿持有强烈的异议。
在590年2月，在乔宾攻打泰西封之前，霍尔木兹被自己两位大贵族姐夫废黜，他的儿子小库斯老被叛逆的大臣强制加冕为王。乔宾拒绝与小库斯老达成协议，并在2月28日的战斗中正式击败王党，前往泰西封自行登上王位。慌不择路的小库斯老只能向西逃窜，在他几次尝试进入罗马领土，并向罗马守军亮明身份，最终被军中的波斯裔士兵认出。
小库斯老成为首位亲临君士坦丁堡的萨珊君主，罗马人的建筑技术和生活方式令他印象深刻。莫里斯不仅得以无需赔款达成和平协议，还获得了自298年以来未曾见过的领土收益。乔宾则派遣使者，以割让叙利亚、亚美尼亚与高加索地区土地为代价，希望换取罗马的支持，然而，与扶持一位年轻的波斯沙阿所能带来的长期利益相比，乔宾提出的割让土地条件在罗马人眼中显得微不足道。尽管受到了一些保守派大臣们的反对，皇帝还是决定支持小库斯老，并将自己的一位女儿玛丽亚嫁给他，以联姻稳固关系。
为确保战争胜利，莫里斯投入重金，征召了一支万人大军，罗马部队由纳尔塞斯与约翰领导，小库斯老的叔叔宾多伊将军领导保王军。随后，两国联军在君士坦缇那集结，波斯前线军队由于不愿与同胞自相残杀，纷纷杀死忠于乔宾的指挥官后投降。长期怀抱独立愿景的亚美尼亚贵族也开始蠢蠢欲动。
乔宾虽颇具将才，并召集数十头战象，但无奈根基不稳，他统领的中东多民族军队内部各怀异心，最终在布拉马拉松之战中惨败。侥幸逃脱的乔宾投奔东突厥的都蓝可汗，但不久后被刺客杀死。小库斯老回到泰西封，依靠众多支持者的拥护确保了王位的稳固。他打开国库，奖赏那些忠于自己的臣民与罗马军士们，根据每个人的身份地位赐予他们礼物。
库斯老二世履行承诺根据协议，自查士丁二世统治以来波斯所占据的罗马领土全部归还。波斯将尼西比斯及其周边领土，以及亚美尼亚省从塞凡湖延伸到整个地区的控制权交还给罗马。 此外，波斯停止干预伊比利亚和亚美尼亚事务，拉齐卡地区属于罗马人。沙阿将会善待帝国境内所有基督徒。
在经历长达百年的战争后，罗马与波斯再次回到原点，好在这次和平十分稳固。库斯老二世因割让波斯利益以换取罗马人的帮助，导致其权威遭到严重质疑。曾协助他镇压篡位者的叔叔Vistahm（斯帕巴德）掀起叛乱，曾支持乔宾的贵族们纷纷改换门庭，导致库斯老二世统治出现重大危机。斯帕巴德独立统治了包括整个伊朗东部在内的一个地区，直到数年后被库斯老二世及其盟友击败。
莫里斯迅速将注意力转向巴尔干地区，集中兵力剿灭崛起的阿瓦尔人。尽管皇帝莫里斯在波斯人内乱中取得了重大的军事与政治胜利，但生活在边境的叙利亚和亚美尼亚百姓依旧没有享受到和平。亚美尼亚人在这场大国角力中沦为交易的筹码，独立成了遥不可及的梦想，连自治的权力都未能得到。
对于莫里斯而言，百姓就是人矿，是帝国战争与税收的关键。为此推行了一项强制迁移政策，强制迁移新占领地区的百姓至帝国在巴尔干的新定居点，以填补蛮族入侵后造成的人口流失。对于这些被迫离开故土的普通百姓来说，迁移意味着巨大的痛苦和不确定的未来。他们不仅要面对新的环境和文化，还要重新适应新的生活方式。
长达2000多公里的旅程充满了危险，除了游荡在山区与平原中的凶猛野兽，急剧变化的天气以及随之而来的疾病也是无形的杀手。奴隶主跟随着队伍，随时准备用粮食换取百姓的儿女。帝国未为这些迁移者提供交通工具，只会在新定居点以家庭人口为基准提供一块耕地，这意味着百姓必须熬过艰难的旅程，才能在新定居点获得土地。莫里斯的这一政策引发了部分地方势力的不满和抵抗，并导致了边境地区的人口稀少。尽管政策的初衷是为了缓解帝国内部的人口压力并加强对新占领地区的控制，但其实施过程中的暴力和强制性，使许多百姓陷入了深深的困境。
