近日，华南理工大学食品学院再获学术研究新进展，娄文勇教授团队一项具有广泛应用前景的研究成果，以Yeast metabolism adaptation for efficient terpenoids synthesis via isopentenol utilization为题，在Nature Communications在线发表。
该团队首次发现了异戊烯醇会抑制酿酒酵母呼吸作用从而导致人工途径效率低的现象。为了解决这一问题，团队提出了构建依赖人工途径菌株的策略，即用人工途径代替天然途径。该策略使得菌株的生长与人工途径耦合，“迫使”细胞增强呼吸作用以维持生长繁殖，同时使得人工途径效率得到显著的提高。此外，团队基于生长耦合的特性，开发了一种简便、可靠和高效的高通量筛选方法应用于酶的定向进化，进一步增强了人工途径效率。最终，所得到的工程菌株在合成萜类化合物方面展示出了巨大的优势及应用潜力。
该研究推动了人工合成途径在酿酒酵母中的应用，成功解决了酿酒酵母代谢与人工途径适配性差的问题。所提出的策略具有广泛的通用性，为高价值的萜类化合物合成提供了切实可行的技术支持。
文章于2024年11月14日发布于Nature Communications
萜类化合物是自然界中最广泛分布的一类天然产物，广泛应用于食品、化妆品和医疗保健等领域。异戊烯醇利用（IU）途径是合成萜类化合物的人工路径，该途径通过仅需两步磷酸化反应即可将异戊烯醇转化为萜类化合物的C5前体——二磷酸异戊烯基（IPP）和二磷酸二甲基烯基（DMAPP），其特点是以ATP作为唯一的辅因子。
目前，大肠杆菌是IU途径的主要表达宿主，但由于其安全性较差，限制了其在工业中的广泛应用。相比之下，酿酒酵母作为一种公认的安全菌株，是合成萜类化合物的理想平台。然而，IU途径在酿酒酵母中的应用效果仍不尽如人意。
为了解决这一问题，娄文勇教授团队首先通过转录组学手段，发现异戊烯醇底物抑制酿酒酵母呼吸作用的现象。在此基础上，团队通过理性分析和基因组代谢网络模型的指导，提出了构建依赖于异戊烯醇利用途径（IUPD）的菌株策略，使得IU途径与细胞生长耦合，从而“迫使”细胞提高ATP合成，进而提升IU途径的效率。此外，研究团队基于生长耦合特性，开发了一种简便、可靠且高效的高通量筛选方法，用于酶的定向进化。在对AtIPK和SmDAGK两个酶共46个位点进行随机饱和突变后，成功筛选出效率提高153%的有效突变体SmDAGKS47A, L124A和AtIPKS270P, A272R。最终，团队通过合成三种不同的萜类化合物—柠檬烯、角鲨烯和β-胡萝卜素，与对照组相比，产率分别提高了695倍、850倍和18倍，充分表现出IUPD菌株在萜类化合物合成方面的巨大潜力。
本研究为提高人工途径的效率提供了有价值的参考，有望在食品、化妆品和医疗保健等领域得到广泛的应用。
论文第一署名单位为华南理工大学食品科学与工程学院，第一作者为食品科学与工程学院博士生李广健，通讯作者为食品科学与工程学院娄文勇教授和曹宇飞副教授。（图文/食品科学与工程学院 李广健）
https://doi.org/10.1038/s41467-024-54298-8
（来源：华南理工大学食品学院）
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