在过去几十年里，抑郁症和焦虑症等情绪障碍的发病率持续上升。据世界卫生组织（WHO）《2022年世界精神卫生报告》指出，全球每8人中就有1人受到情绪障碍困扰。然而，现有研究表明，超过三分之一的患者对基于抗抑郁药物和心理疗法的常规治疗并无显著效果。近年来，越来越多的研究揭示了肠道菌群与情绪健康的紧密关联。“精神益生菌（Psychobiotics）”被认为是新型、自然且安全的抗抑郁选择，尤其适合那些对药物不耐受的患者，以及孕妇、儿童等特殊人群。然而，由于精神益生菌的作用机制尚不明确，菌株的筛选和开发效率受限，也限制了其在临床及产业中的广泛应用。
本研究在此前分离的短双歧杆菌Bifidobacterium breveCCFM1025的基础上，进一步解析了其发挥抗抑郁作用的物质基础，并筛查出双歧杆菌发挥功效的基因靶标，以此为靶标对更广泛物种进行菌株组合验证，证明了具备吲哚-3-乳酸生成能力的双歧杆菌展示出较强的精神调节潜力。
01 短双歧杆菌CCFM1025的抗抑郁作用与肠道吲哚-3-乳酸的调节有关
图1. 吲哚-3-乳酸（ILA）与CCFM1025介导的抗抑郁作用有关
健康志愿者在连续摄入CCFM1025冻干菌粉2周后，肠道中CCFM1025菌体迅速积累，并显著提升了肠道中的ILA及其下游代谢物IA和吲哚-3-丙酸（IPA）的含量。即使在停止摄入14天后，仍能在近一半的志愿者（7/15）的粪便中检测到CCFM1025菌体。这些“定殖者”的肠道中ILA等吲哚类衍生物的水平保持稳定，而在另一半菌株洗脱的志愿者中，吲哚类代谢物的含量则降回摄入前的水平。在动物实验中，研究团队还确认了小鼠肠道和血清中ILA含量与CCFM1025摄入剂量的正相关性（图2、S2）。
图2. 摄入CCFM1025可提高宿主肠道和血清ILA水平
通过基因组比对、转录水平检测和基因突变等技术，研究团队筛选出负责CCFM1025产生ILA的关键基因——芳香族乳酸脱氢酶编码基因（Aromatic lactate dehydrogenase，Aldh）（图3、S3）。Aldh基因的功能缺失并不会影响CCFM1025的体外生长或体内定植能力，但会使其丧失调节抑郁小鼠肠-血-脑通路中ILA及下游代谢物的能力，并且无法有效缓解小鼠的焦虑和抑郁样行为（图4、S4）。
图3. CCFM1025通过Aldh基因将色氨酸代谢为ILA
图4. ILA的产生能力决定了CCFM1025的抗抑郁能力
在人类肠道中，研究团队发现两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌长亚种和婴儿亚种均携带Aldh基因，且能够产生ILA。而未携带Aldh基因的双歧杆菌（如青春双歧杆菌、假双歧杆菌、动物双歧杆菌动物亚种和乳亚种等）则无法产生ILA。在抑郁小鼠模型中，高产ILA的双歧杆菌菌株（Aldh+）混合干预显示出类似CCFM1025的抗抑郁效果，而不产ILA的菌株（Aldh-）则没有明显效果（图5、S5）。
图5.Aldh基因区分了不同双歧杆菌物种的抗抑郁作用
长期压力会导致宿主体内皮质激素的持续性异常升高，进而抑制神经干细胞的神经发生，并引发海马中的神经炎症。而携带Aldh基因的双歧杆菌通过提升ILA的水平，能够有效缓解长期慢性压力诱导的小鼠血清皮质酮的异常升高和大脑神经炎症。研究团队在神经干细胞和小胶质细胞的体外神经炎症模型中进一步发现，ILA通过激活芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）信号通路，抑制神经炎症并保护神经细胞活性。使用AhR抑制剂后，ILA的神经保护作用和AhR信号激活效果均消失，证实了ILA对神经炎症的缓解需通过AhR信号通路介导（图6、S6）。
图6. 微生物源ILA通过激活芳基烃受体通路缓解神经炎症
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00545-7
钱鑫，江南大学食品学院博士后，主要从事益生菌与肠-脑轴健康方向的研究。以第一/共同第一作者发表SCI论文11篇。
田培郡，博士，副研究员，江南大学食品学院食品生物技术中心。主要从事益生菌资源挖掘、益生菌调节脑健康相关基础研究工作；主持国家自然科学基金、博新计划、十四五重点研发子课题等科研项目8项；以第一及通讯作者发表SCI论文24篇（H index 21，3篇入选ESI高被引论文），获授权发明专利9项，参编论著2部。
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