协和神经肿瘤专栏
文章标题：TPI 287（一种新型微管稳定剂） 和贝伐珠单抗联合治疗复发胶质母细胞瘤的 I 期临床试验
背景
胶质母细胞瘤是恶性程度最高的脑肿瘤，复发后治疗效果有限，目前尚无标准治疗方案。贝伐珠单抗（BEV）是唯一被 FDA 批准用于 rGBM 单药治疗的药物，但即使是经过精心筛选的患者，其总生存期（OS）也只有 4-9 个月，因此急需新的治疗药物。
TPI 287 是一种新型微管稳定剂，属于紫杉烷类小分子药物。与其他紫杉烷类药物（如紫杉醇和多西他赛）不同，TPI 287 不会被 P-糖蛋白分子泵排出，因此可以更容易地积聚在大脑中。在临床前研究中，TPI 287 已显示出良好的活性，并且在与其他药物联合使用时表现出协同作用。
基于 TPI 287 的独特优势，以及紫杉烷类药物和贝伐珠单抗在其他实体瘤治疗中的联合应用经验，研究人员设计了这项 I 期临床试验，旨在评估 TPI 287 与贝伐珠单抗联合治疗 rGBM 的安全性和有效性。
方法
这是一项 I/II 期临床试验，I 期阶段采用标准的 3+3 剂量递增方案，主要目的是确定 TPI 287 与贝伐珠单抗联合治疗 rGBM 的最大耐受剂量（MTD）以及探究其安全性及初步疗效。
纳入标准：
患者必须是年龄≥18 岁的 rGBM 患者，预计生存期超过 12 周，KPS 评分≥70，并且骨髓、肾脏和肝脏功能正常。既往治疗方面，允许最多 2 次复发，但未接受过抗血管生成治疗、紫杉烷类药物或长春碱类药物。其他排除标准包括既往使用过酶诱导型抗癫痫药物、强效的 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制剂/诱导剂，存在软脑膜肿瘤或脑胶质瘤病，以及近期接受过大型手术等。
治疗和随访
TPI 287 的剂量从 140 mg/m2 开始，每 3 周给药一次，与每 2 周一次的贝伐珠单抗（10 mg/kg）联合使用，每个治疗周期为 6 周。剂量递增遵循 3+3 方案，即每增加一个剂量水平，至少需要 3 名患者完成一个治疗周期并进行安全性评估。主要终点是安全性，次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。不良反应采用美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）进行评估。PFS 和 OS 采用 Kaplan-Meier 方法进行计算。
结果
从安全性上讲，TPI 287 与贝伐珠单抗联合治疗 rGBM 总体耐受性良好。在 24 名可评估安全性的患者中，没有出现剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到（表1）。最常见的不良反应包括疲劳、骨髓抑制和周围神经病变（表2），这些都与紫杉烷类药物相关。由于周围神经病变的发生，剂量递增在 220 mg/m2 时停止。
表1 患者特征（n = 24）和初步疗效（n = 23）
表2 治疗中出现的不良事件（n = 24）
23 名患者可评估疗效。中位 PFS 为 5.5 个月，6 个月 PFS 率为 40%。中位 OS 为 13.4 个月，12 个月 OS 率为 64%。对于 9 名已知 MGMT 启动子甲基化状态的肿瘤患者，其中 8 名（89%）为未甲基化状态。这部分患者的 PFS 为 7.5 个月，OS 为 11.6 个月（图1）。
图1 接受TPI 287和贝伐珠单抗治疗的23名疗效可评估患者的无进展生存期（PFS）（A）和总生存期（OS）（B）
结论
试验结果表明，TPI 287 与贝伐珠单抗联合治疗 rGBM 安全性良好，不良反应可控。剂量递增由于周围神经病变的发生而停止，但考虑到 TPI 287 在较低剂量下的疗效，以及与其他紫杉烷类药物相比的毒性较低，研究小组认为 200 mg/m2 是最佳的 II 期临床试验剂量。
虽然 TPI 287 与贝伐珠单抗联合治疗 rGBM 的疗效需要进一步验证，但初步结果表明该方案具有潜在的疗效。对于 MGMT 启动子未甲基化的患者，该方案的疗效可能更显著。
而该试验同样存在一些局限性，包括样本量较小、缺乏病理和影像学评估、以及 MGMT 启动子甲基化状态和其他分子数据不完整等。未来需要开展更大规模的 II 期临床试验，进一步验证 TPI 287 与贝伐珠单抗联合治疗 rGBM 的疗效。
总而言之，这项临床试验为 TPI 287 与贝伐珠单抗联合治疗 rGBM 提供了初步的证据，并为未来的研究指明了方向。
北京协和医院神经外科恶性肿瘤专家出诊时间： 马文斌主任医师 周四上午特需门诊。 王裕主任医师 周二下午特需门诊。(建议想进行治疗方案咨询或参加临床试验咨询的患者选择上述门诊时间进行面诊。)
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