内蒙古农业大学孙志宏教授团队最新研究|二次分析揭示帕金森病和/或认知障碍患者肠道微生物群的差异

PD-CI组和PD组预测代谢物的差异

构建与疾病相关的肠道代谢模块发现，PD-CI组富含与lactose and galactose degradation相关的SGBs，而PD组则有更多与galacturonate degradation I相关的SGBs（图4）。此外，还发现 PD-CI组的2-hydroxyphenethylamine显著较高；而inosine在两组中无显著差异。

图 4. 肠道代谢模块和预测代谢物差异

PD对肠道菌群的影响

为了进一步研究肠道微生物群在CI中的作用，本研究下载了14例非PD的认知障碍患者(CI组，MoCA < 26)的粪便宏基因组数据。研究比较了PD-CI组(n = 43)和CI组的基线信息。无论患者CI状态如何，没有发现MoCA和受教育年限有任何显著差异。虽然两组粪便微生物群α多样性无显著差异（图5A）。然而，β多样性出现显著差异(P = 0.001, adonis;图5B)。对KEGG通路进行分析发现，PD-CI组和CI组之间鉴定出43条显著差异通路(图5C, P < 0.001)。PD-CI组粪便宏基因组中戊糖磷酸途径显著富集。CI组在鞘脂代谢、核苷酸糖代谢富集。对宏基因组结果进行分析发现，PD对肠道微生物群的影响大于CI。将PD-CI组和CI组(65种差异细菌和35种预测代谢物，图5D)的粪便宏基因组数据与PD和PD-CI组(9种差异细菌和1种预测代谢物，图5D)进行比较，发现了更多的差异SGBs和预测代谢物。多变量置换方差分析支持PD对肠道菌群的影响大于CI(分别为F = 2.5358, P = 0.001和F = 0.7116, P = 0.945)。

图 5 帕金森病患者和认知障碍患者的粪便菌群差异

认知障碍是帕金森病的常见并发症，它影响患者的日常生活活动，并给患者家庭带来负担。本研究分析了神经心理学问卷、脑部核磁共振成像扫描、患有和未患有认知障碍的帕金森病患者的粪便宏基因组，以及患有认知障碍但未患有帕金森病的患者的宏基因组数据。首先，PD-CI组和PD组的研究参数存在一些差异。在PD-CI组中，大脑皮层厚度、海马体积、灰质、丘脑和粪便SCFA产生菌都大幅减少。这些观察结果是否与CI有关仍有待证实。研究发现，CI可能对帕金森病的严重程度有影响。肠道微生物群被认为是加重疾病发展和病理生理学的一个因素。然而分析表明，在影响患者肠道微生物群方面，CI的影响要小于PD。这项研究为了解肠道微生物群、CI 和PD之间的相互作用提供了宝贵的见解。

认知障碍（CI）是帕金森病（PD）的常见并发症，严重影响患者的生活质量。因此，我们使用 MoCA 评分来测量认知功能，并对研究组的神经心理功能进行了探讨。HADM-17 通常用于焦虑和抑郁的临床评估。HAM-A 主要反映患者的焦虑状态，包括躯体焦虑和精神焦虑。结果观察到PD-CI组的HAM-A和UPDRS评分明显较高，这表明CI会加重焦虑症状和PD的严重程度。核磁共振成像结果显示，PD-CI 组患者的左/右海马体积、左/右丘脑体积和灰质总体积明显缩小。认知相关脑区体积的减少被认为是神经变性的标志。人脑某些关键区域的萎缩会导致认知能力下降。因此，本研究结果表明，与PD组相比，PD-CI组大脑结构的改变可以解释认知功能的降低。

之前的一项研究探讨了肠道微生物群与帕金森病之间的联系，并提出帕金森病的发生至少部分是由肠道炎症引起的。临床研究还发现，帕金森氏症患者体内缺乏 Blautia producta，粪便中的丁酸水平较低，这与疾病的严重程度呈负相关。因此，肠道微生物群被认为与帕金森病的发病有关，因为它能调节结肠和身体炎症。在本研究中，比较PD-CI组和PD组的粪便微生物群组成和结构并未发现任何显著差异。然而，PD-CI组和CI组的β多样性却有显著差异。

此前在中国进行的一项研究发现，与健康对照组相比，帕金森病患者的肠道细菌丰富度和多样性更高。它还伴随着肠道微生物群结构的改变和 Clostridium IV、Aquabacterium、Holdemania、Sphingomonas、Clostridium XVIII、Butyricicoccus和Anaerotruncus属的富集。即使在两个PD病例中，也观察到肠道微生物群在诊断时发生了变化——产生SCFAs的细菌较少。另一项以中老年人为对象的研究报告称，轻度CI会改变肠道微生物丰度，如Prevotella ruminicola、Bacteroides thetaiotaomicron和Bacteroides xylanisolvens。作者认为，这些微生物可能会导致轻度CI 的发生。因此，肠道菌群在PD和CI与健康个体之间存在显著差异已成为共识。值得注意的是，Bonham报告说，微生物群分类群和基因的差异与整体认知功能和大脑区域的大小有关。此外，在睡眠剥夺小鼠模型中，人们发现肠道菌群失调会导致认知障碍。肠道菌群刺激小胶质细胞过度吞噬海马突起蛋白被认为是产生这种效应的潜在机制。研究表明，丁酸梭菌对认知功能的影响主要是由于其重塑肠道微生物群的能力。此外，研究还认为丁酸梭菌通过微生物群-肠-脑轴对肥胖相关的认知障碍和神经变性具有保护作用。因此，进一步研究肠道微生物群的改变或特定微生物的丰度是否对帕金森病的发病机制和认知表现有直接作用将是很有意义的。根据研究结果，与CI相比，PD对肠道微生物群的影响更大。然而，肠道微生物群与帕金森病认知障碍之间的因果关系仍有待了解。未来，应利用多组学技术进一步探索这种关系和潜在机制。

研究还发现，肠道代谢物会影响认知能力。例如，之前的一项研究报告称，肠脑轴可能会影响血脑屏障并引发神经炎症，从而可能导致痴呆症和认知障碍。该研究发现，将阿尔茨海默病小鼠模型的肠道微生物群移植到正常小鼠体内会导致肠道炎症。因此，它增加了脑部炎症，抑制了海马体的神经活动，导致学习和记忆能力受损。另一类对减少神经炎症至关重要的肠道代谢物是SCFAs。一项动物研究发现，Roseburia hominis 能通过产生乙酸和丁酸来抑制组蛋白去乙酰化酶，从而减轻神经炎症。丁酸是一种SCFA，可通过改变脑源性神经营养因子的表达来影响中枢神经系统。虽然没有测定研究对象体内的SCFAs 水平，但研究发现在PD-CI 病例中，粪便SCFA产生菌的丰度降低。这些观察结果与之前的一项队列研究结果一致，该研究报告称，PD患者粪便中的SCFA含量下降，但血浆中的SCFA含量并未下降。此外，粪便和血浆中的SCFA水平与运动和认知功能以及肠道微生物群的特定变化有关。有观点认为，低SCFA与认知能力差有关。与健康人相比，在帕金森病组中，帕金森病患者的低SCFAs与认知能力差有显著相关性。另一项涉及165名帕金森病患者的研究利用随机森林模型分析了肠道微生物群，并准确预测了两年内的疾病进展。因此，SCFAs可能在认知障碍的发展过程中起着重要作用，研究结果一致表明，PD和CI与产生SCFA 的细菌丰度之间存在相关性。然而，具体的关系还需要进一步探讨。未来需要进行大规模的临床试验，对肠道和血液中的SCFAs进行定量和定性分析，以全面探讨SCFAs在CI中的作用。

研究还发现，PD-CI组和CI组之间有 43 条不同丰度的通路。值得一提的是，PD-CI组在磷酸戊糖通路中明显富集，而CI组则在鞘脂代谢和核苷酸糖代谢中富集。有研究发现，AD和MCI患者的多糖生物合成和代谢相关通路增加，而AD患者的免疫系统相关通路减少。因此，CI的发生与相关代谢途径的变化有关。上述结果为肠道微生物群的改变在治疗CI方面的潜力提供了新的见解。

结论

PD、CI、以及PD-CI患者的肠道菌群结构和组成等均会发生变化，其中PD-CI患者肠道中短链脂肪酸产生菌丰度降低，病原菌丰度升高，能量代谢途径发生改变，该结果与PD患者的结果一致。而CI的发生会加重PD患者的疾病严重程度，但其对肠道菌群的影响小于PD对的影响。

局限性

首先，这是一个相对较小样本量的数据再分析，因此得出的结论可能并不普遍适用。第二，本研究仅分析肠道菌群、代谢途径和预测代谢物。未来应结合菌群代谢物、血液代谢物和动物研究的结果，深入探索潜在的病理生理机制。最后，本研究数据探讨了CI与患者人口统计学之间的关系，但没有考虑混杂因素，如饮食和经济因素。这些因素可能影响肠道菌群，应在未来的研究中加以考虑。

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