衰老是一个不可避免的、依赖时间的过程，会导致全身生理功能的下降。衰老与癌症、心血管、代谢、肾脏和神经退行性疾病等疾病密切相关。有研究表明p16抑制CDK4和CDK6的激酶活性，阻止Rb的过度磷酸化和E2F9的释放，从而促进细胞衰老。之前，作者通过大量筛选发现一种鼠尾草（Salvia haenkei，SH）的提取物可以延缓衰老，SH能显著减少衰老相关-β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）阳性细胞的数量。然而，SH植物提取物（HK）抗衰老的具体机制尚不清楚。
2024年7月1日，意大利帕多瓦大学Andrea Alimonti研究团队在Nature aging期刊发表了一篇题为“Targeting
senescence induced by age or chemotherapy with a polyphenol-rich natural
extract improves longevity and healthspan in mice”的研究论文。该研究发现鼠尾草植物提取物HK可显著延长小鼠的寿命和健康周期，并改善机体多种衰老表型。
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研究以20月龄的C57小鼠作为衰老小鼠模型，通过鼠尾草提取物HK治疗，评估其对老年小鼠的寿命及衰老表型的影响。通过阿霉素诱导多种细胞衰老模型，通过RT-qPCR、免疫组化、HE染色、活体成像等技术分析HK对衰老细胞的影响。通过代谢组学寻找HK中潜在具有抗衰老的活性成分，并验证其抗衰老的能力及具体作用机制。
与对照组相比，HK治疗有效延长老年小鼠的寿命，增加老年小鼠骨组织百分比和股骨骨矿物质密度（BMD），减少膝关节软骨退行性改变，增加握力及肌纤维横截面积（CSA）。同时，HK能有效减少老年小鼠肾纤维化。（图1）![]()
图1. HK延长小鼠的健康寿命和寿命
老年和年轻小鼠的肌肉RNA测序结果显示，老年小鼠衰老相关的SAUL_SEN_MAYO基因出现了上调趋势，而HK治疗后基因下调。（图2）图2. HK部分恢复小鼠肌肉中与年龄相关的基因表达特征
HK处理降低肌肉中Cdkn1a和Tp53的mRNA表达，皮肤中衰老基因p16、p27、γ-H2AX基因的表达，肾脏中p16、p27和53BP1的表达以及肺中p27的表达，这表明HK处理降低体内衰老标志物的水平。（图3）
除了自然衰老之外，一些压力因素，如化疗药物阿霉素（Doxo）也能诱导细胞衰老。通过腹腔注射Doxo后小鼠p16的阳性发光区域增加，而HK治疗后发光区域减少，且有效改善小鼠体重。化疗前给予HK可以减轻化疗的有害副作用，降低衰老引起的心脏毒性。（图4）
HK主要成分为木犀草素及衍生物、类黄酮、萜烯、酚类和木脂素。木犀草素（Lut）可显著将UV-B辐射诱导的SA-β-Gal染色降低，Lut呈现剂量依赖性阻止SA-β-gal阳性细胞的积累。药代动力学结果证实Lut在体内血清中的存在。最后，在体内急性细胞衰老模型中，发现木犀草素可显著改善阿霉素诱导的衰老。（图5）![]()
图5. HK中木犀草素可改善衰老
最后，作者生成一个涉及CDK6、p16和木犀草素的复合物的三维计算机模型。据预测，木犀草素会结合这两种蛋白的界面，这表明木犀草素与CDK6的存在可能会破坏与p16的相互作用。同时，表面等离子体共振实验和聚乳酸共聚焦显微镜证实p16-CDK6相互作用这一结论。UV-B暴露增加未经处理和木犀草素处理的细胞中p16的表达，但不影响CDK6蛋白的表达水平。这表明木犀草素可以在衰老诱导条件下改变p16和CDK6之间的相互作用，从而改善衰老。（图6）![]()
图6. 木犀草素对p16-CDK6复合物的干扰
该研究发现HK可显著延长寿命，改善与年龄相关的多种组织衰老表型。此外，HK中木犀草素通过破坏p16-CDK6相互作用，从而发挥抗衰老的功能。这些结果为开发HK作为医疗食品或治疗与年龄相关疾病的药物提供良好的数据支撑。
然而，本研究也存在着诸多不足之处：
其一，阿霉素对小鼠心衰模型的建立相对成熟，但是对全身衰老小鼠的模型报道很少，模型的说服力不高
其二，心功能表型的评价有很多，这里作者仅仅测QT间期，并不足以代表心脏功能，使实验数据不足以支撑结论
其三，作者在做HK缓解心脏相关衰老及毒性的时候，图4e体外实验中作者用阿霉素诱导的人心肌细胞的衰老，发现HK可降低细胞p21 mRNA的水平，作者继续用p21-荧光素酶敲入的小鼠进行体内实验会使结论更有说服力
https://doi.org/10.1038/s43587-024-00663-7编辑：徐唐昌 排版：徐沁雯 审核：肖沁
