围绝经期女性因性激素水平下降，罹患抑郁症的概率上升，然而通过性激素替代疗法治疗更年期抑郁症状仍存在争议。褪黑素是一种在松果体和胃肠道中合成的激素，有助于调控睡眠和昼夜节律。研究表明补充外源性褪黑素能够改善围绝经期女性的情绪状态、缓解晨郁。近年来肠道菌群及其代谢产物在围绝经期女性抑郁症中的作用逐渐被重视，但在外源性褪黑素发挥抗抑郁作用中的影响及机制尚不明确。
2024年7月8日，华中科技大学王芳教授团队在Advanced Science（IF2023=14.3）期刊上发表了题为“Melatonin Ameliorates Depressive-Like Behaviors in Ovariectomized Mice by Improving Tryptophan Metabolism via Inhibition of Gut Microbe Alistipes Inops”的研究论文。该研究通过构建绝经期抑郁症小鼠模型和粪菌移植等实验，发现外源性褪黑素可以重塑卵巢切除术(OVX)小鼠的肠道菌群，逆转Alistipes Inops丰度上升造成的色氨酸代谢紊乱从而减轻抑郁样行为。本研究为绝经期女性抑郁症的治疗提供了新的可能。
研究通过OVX和急性束缚应激（ARS）构建围绝经期抑郁症动物模型，通过粪菌移植、单菌定植等实验验证了肠道菌群对褪黑素抗抑郁作用的影响。干预期间通过蔗糖偏好、旷场实验和悬尾实验等反应小鼠抑郁程度，实验后使用ELISA、WB等方法对小鼠的血清、粪便、结肠及脑组织等进行激素水平和色氨酸代谢检测，同时使用16S rDNA测序分析了各组小鼠的肠道菌群特征。（图1）
外源性褪黑素的抗抑郁作用依赖于肠道菌群
作者发现补充外源性褪黑素能改善OVX小鼠的抑郁样行为，而抗生素使用可抵消该作用，提示外源性褪黑素可能以一种肠道微生物依赖性的方式来发挥抗抑郁作用。（图2）
图2 外源性褪黑素以肠道菌群依赖性的方式发挥抗抑郁作用
粪菌移植能够改善OVX小鼠的抑郁样行为
粪菌移植实验显示，OVX小鼠接受青春期雌性小鼠或褪黑素干预的OVX小鼠的肠道菌群后，其抑郁样行为和肠道中的褪黑素水平均有所改善。（图3）
图3 FMT改善OVX小鼠的抑郁样行为
外源性褪黑素对OVX小鼠肠道菌群的影响
通过16S rDNA测序分析，研究者发现三组小鼠的肠道菌群的丰富度没有显著差异，但经过褪黑素干预的OVX小鼠显示出与假手术小鼠相似的肠道菌群组成，这些结果说明外源性褪黑素能够重塑OVX小鼠的肠道菌群。（图4）
图4 外源性褪黑素重塑OVX小鼠肠道菌群
褪黑素选择性抑制OVX小鼠Alistipes Inop的增殖
通过线性判别分析，作者鉴定了与褪黑素干预相关的特定细菌，发现Akkermansia muciniphila, Ileibacterium valens和Alistipes Inops等是OVX小鼠肠道中最为丰度的菌种，其中Alistipes Inops在早期研究中被发现在重度抑郁症患者肠道中丰度上升。进一步的共孵育实验结果提示一定浓度的褪黑素对Alistipes Inops的生长有明显的抑制作用，提示外源性褪黑素的抗抑郁作用与对Alistipes Inop的生长抑制相关。（图5）
图5 褪黑素的抗抑郁作用与对Alistipes Inop的选择性抑制相关
褪黑素通过选择性抑制Alistipes Inops恢复色氨酸代谢发挥抗抑郁作用
研究表明Alistipes Inops能够降解色氨酸，作者进一步探究了补充外源性褪黑素对OVX小鼠色氨酸-5-HT代谢的影响。结果显示褪黑素能够抑制Alistipes Inops的定植进而恢复OVX小鼠的色氨酸-5-HT代谢紊乱，改善抑郁行为。（图6）
图6 外源性褪黑素能恢复OVX小鼠Alistipes Inops丰度上升导致的色氨酸-5-HT代谢紊乱而发挥抗抑郁作用
该研究结果突出了Alistipes Inops介导的色氨酸代谢在性激素相关的精神疾病中的作用，提出了褪黑素或抑制Alistipes Inops的相关药物治疗绝经期抑郁症的可能性。此外，本研究仍有几个方面值得进一步探究：
（一）小鼠血清褪黑素水平可能受到半衰期的影响，或许可以调整干预时间进一步提高检测的准确性；
（二）条件允许的情况下可引入临床数据对研究内容进行补充，将更加完善；
（三）作者在研究中进行了较为完善的行为学实验，若能增加关于神经系统的病理学等检测，结果将更加充分。
文献来源
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309473
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编辑：陈健英 排版：徐沁雯 审核：王静钰
