为了揭开这一谜团，中国科学院昆明植物研究所郝小江研究员/邸迎彤研究员团队携手北京大学深圳研究生院吴云东研究员团队，通过综合运用途径解析、化学计算以及共定位分析等手段，深入探究了由SpeF/SpeG组成的代谢子如何实现“一体化压铸”notoamide E生成(+)-notoamide B和(+)-versicolamide B的具体途径与机制。研究团队利用基因敲除、异源重建、饲喂实验以及结构分析等技术手段，发现SpeG的底物是一种不稳定的活性环氧中间体，且其起始氧化位置特定于C-17位。在此基础上，团队围绕由该中间体异构化形成的含环氧的氮杂二烯正离子中间体Tau-MA，进行了深入的理论计算。这些计算结果不仅揭示了构建两种非对映差向异构的二氮辛烷结构单元的主要机制是逆电子需求的Diels-Alder反应（IEDDA），还阐明了底物控制了随后的环氧开环的区域选择性。
在推测的生物合成途径中，环氧化和C-17位氧化这两个关键步骤分别由SpeF和SpeG催化完成，这需要不稳定的环氧中间体能够在SpeF和SpeG之间有效传输，从而暗示SpeF和SpeG可能形成稳定的代谢子。后续的蛋白共定位分析与酵母双杂实验证实了这一推测。此次研究不仅成功识别并表征这种由代谢子介导的生物合成途径，为其他相关分子的生物合成解析提供了更为深入的理解，同时也为生产这些具有重要药理活性的分子以及发现新的生物活性化合物开辟了全新的途径。这一研究成果对于推动天然产物研究具有重要意义。
该成果以“Deciphering fungal metabolon coupling tandem inverse-electron-demand Diels-Alder reaction and semipinacol rearrangement for the biosynthesis of fused polycyclic alkaloids ”为题，最新在线发表于Science China Chemistry上（doi: 10.1007/s11426-024-2134-0）。
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