刚进医保的广谱抗癌药拉罗替尼，哪些儿童肿瘤可以用？

健康 2024-12-10 12:58 北京

2024年11月28日，全球首个不限瘤种精准靶向药维泰凯（硫酸拉罗替尼胶囊和硫酸拉罗替尼口服溶液）被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》。

图片来源：《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》

作为曾引发全球关注的广谱抗癌药，拉罗替尼针对的突变存在于多种儿童肿瘤，进入医保对患者家庭乃至整个中国儿童肿瘤治疗无疑都是好消息。

拉罗替尼是什么？

拉罗替尼最早由一家叫Loxo Oncology的生物制药公司研制（已被礼来收购），后来与拜耳制药一起开发、推广，从机理上属于针对NTRK融合基因的小分子抗癌药。它在2018年获得FDA批准上市时就引发过广谱抗癌药上市的热议。

由于出名早，也让这个药的相关报道里有过很多名字，比如Loxo-101、Larotrectinib、Vitrakvi，还有中文名拉罗替尼。那它到底该叫什么呢？

Loxo-101是临床试验阶段时这个药的代号。这样的代号是制药公司自己为未上市的研发产品取的，上市之前一般都会用这个代号（比如未上市前的临床试验）。

拉罗替尼（Larotrectinib）是药物分子的名字。每个药都会有起到治疗作用的分子（可以是小分子化合物，也可以是抗体），这个分子就会有自己的名字。Loxo－101中起治疗作用的分子就叫Larotrectinib，翻译过来就是拉罗替尼。

这里给大家介绍一个常见药物分子的命名规律，拉罗替尼（Larotrectinib）英文里最后的nib代表了它是小分子的激酶抑制剂，很多药物的名字最后是nib，比如《我不是药神》中的神药格列卫，药物分子名就是伊马替尼（Imatinib）。

而Vitrakvi则是Loxo与拜耳为这个新药选择的商品名拉罗替尼的中文商品名则是维泰凯。

药物上市后会以商品名流通，也就是我们一般在药品外包装上看到的名字。

药物上市后，研发时期的代号就停止使用了，所以现在拉罗替尼一般就会以Vitrakvi（Larotrectinib）或维泰凯（拉罗替尼）的形式出现，既包括了商品名也表明了成分。

拉罗替尼如何发挥作用？

既然拉罗替尼是针对NTRK融合基因的小分子抗癌药，那么，什么是NTRK呢？

首先来看一下神经营养因子（NT）。神经营养因子是一种对于神经细胞的存活、生长、发育都很重要的蛋白质。但要想发挥这些重要的作用，神经营养因子首先要和神经细胞表面的另一种蛋白质结合。目前已知这种蛋白质包括两种类型，其中一种叫酪氨酸受体激酶（TRK），它和神经营养因子结合的力度很强，因此非常重要。

酪氨酸受体激酶对应的基因叫做NTRK基因，包括NTRK1、NTRK2、NTRK3三个基因。1982年，科学家们首次在结肠癌中发现了NTRK1基因和另外一个基因融合在了一起，成了一个基因，也就是NTRK1的融合基因。不同于NTRK基因的活性在细胞内被精密调控，NTRK融合基因在细胞内不受控制，因此会促进肿瘤的发展。

科学家们发现NTRK融合基因的存在可以增加细胞癌变的概率。此外，临床前试验以及临床试验的实验数据都表明，在有NTRK融合的肿瘤组织中， NTRK的抑制剂可以有效地抑制肿瘤的发展。

图片来源：公共图片库

拉罗替尼如何成为广谱抗癌药？

先澄清一下很多人对于“广谱”的误解。一说“广谱”，大家就觉得可能是这个药什么癌症都能治，这其实不准确。

传统癌症分类是根据肿瘤的发生位置，比如在肺部就是肺癌，在血细胞就是各种白血病。以前的抗癌药一般也是根据这种分类进行研发，所以就有了这个药治肺癌，那个药治乳腺癌。

拉罗替尼与其他传统肿瘤药物研发最大的区别是，这个药整个研发和临床试验都是基于一个分子——NTRK融合基因来进行的，并没有具体限制在某种肿瘤中。

其实，癌症中的分子标记早已用在了抗癌药的研发上。比如大名鼎鼎的乳腺癌药赫赛汀就是基于有些乳腺癌表达的Her2蛋白。不同的是，以前抗癌药的研发虽然也基于某个分子标记，但还是限制在某些肿瘤里，比如赫赛汀只针对乳腺癌。而拉罗替尼研发过程里只对NTRK融合基因有要求，没有限定具体是什么癌，最后获得药监部门批准的适用人群里也只对分子标记有要求。

这样的研发方式在历史上是第一次。由于拉罗替尼是针对有NTRK基因融合的肿瘤，这些肿瘤可能发生在人体的任何位置，按癌症传统的分类来看，就会覆盖到多种癌症，就有了“广谱”的说法。

但NTRK基因融合其实是一个相对罕见的靶点，符合标准的人群大概不到所有癌症患者的1%。换个角度，如果我们完全用肿瘤的分子标记来分类癌症，那么拉罗替尼就成了一个单一分子标记的药物，不“广谱”了。

拉罗替尼的治疗效果如何？

对儿童肿瘤有用吗？

作为广谱抗癌药，拉罗替尼疗效如何呢？

2018年获得FDA批准上市时，拉罗替尼是把三个小规模临床试验数据整合在一起，用这个结果拿到了上市许可。当时三个临床试验加在一起总共只有176个患者（都有NTRK基因融合，包括44名儿童患者），所有的数据都用于证明拉罗替尼的安全性。

药物有效性是从最早进入试验的55个患者里得出的（后面患者的治疗效果那时数据还没出来）。55位患者的总体缓解率是75%，其中，22%是完全缓解。这些数据确实让人眼前一亮。像75%的总体缓解率很高，证明拉罗替尼对有NTRK基因融合的患者确实有效，特别是这些患者很多没有其他治疗方式可选。

而对于关注儿童肿瘤的人来说，拉罗替尼更是在那时就非常出彩，在一项包括婴儿纤维肉瘤、软组织肉瘤、乳头状甲状腺癌在内的24例儿童肿瘤患者的一期临床试验中，使用了拉罗替尼之后，有NTRK基因融合的肿瘤患者客观缓解率达到了93%。就是说有93%的患者在用药后肿瘤缩小到了一定程度，并保持了一定的时间。

这里特别要说一种叫婴儿型纤维肉瘤的儿童肿瘤。这是一种生长很快的软组织肉瘤，大部分在1岁前发病，传统治疗中有部分儿童因为肿瘤太大、无法有效切除就需要截肢。1998年，科学家就发现了一种NTRK基因融合突变(ETV6-NTRK3)和这种肿瘤的发生密切相关。在上述的这项临床试验中，其中就有两位婴幼儿因为肿瘤缩小而获得了保全肢体的机会，生存质量没有因此受到影响。

而如今拉罗替尼全球上市已经过去6年，科学家们也提供了更多数据，尤其是长期的抗肿瘤效果。

像2023年公布的综合三个拉罗替尼临床试验的更长期数据显示在289名患者中，中位缓解时间达到了43.3个月，中位无进展生存时间达30.8个月，4年总体生存率达65%。这意味着拉罗替尼展示了持久的抗肿瘤作用，也为患者带来的生存收益。

这是在过去接受过其它治疗的患者里，而今年，另一项拉罗替尼的长期临床试验数据更新公布，那是将拉罗替尼用于一线治疗，也就是具有NTRK融合基因的患者确诊后就先用拉罗替尼这个靶向药。公布的数据显示101名患者（包括41名儿童肿瘤患者），5年总体生存率达76%，证明拉罗替尼作为一线用药也是效果显著。

如何检测NTRK融合突变呢？

由于拉罗替尼只对有NTRK基因融合的肿瘤有作用，所以确认患者是否能用这个药必须先检测NTRK融合基因。而现在很多技术手段都可以成功地检测出NTRK基因融合。

比如，FISH（原位荧光探针杂交）和PCR（聚合链式反应）。这两种方法检测速度快，价格也相对便宜，但是每次只能检测一种NTRK基因融合。

对于那些复发性的并且NTRK基因融合频率高的肿瘤，NGS（二代测序技术）则是更好的选择。

临床上常用的检验手段——免疫组化（IHC）也可以用来检测TRK基因在肿瘤组织中的表达情况，进而作为NTRK基因融合可能存在的指标。如果患者有需要，可以直接咨询主治医生是否有合适的公司在开展相关的业务。

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还有类似拉罗替尼的广谱抗癌药吗？

有，而且还越来越多。单就针对NTRK基因融合的药物来说，如今全球已经有三款上市，除了拉罗替尼外，还有2019年获得FDA批准的恩曲替尼（entrectinib）以及今年7月获得FDA批准的瑞普替尼（repotrectinib）。

领跑的拉罗替尼在2018年首先获得FDA批准在美国上市后，2022年也获得中国国家药监局批准在中国上市。恩曲替尼也在同年获得中国国家药监局批准上市。

有趣的是，不同于拉罗替尼只靶向NTRK，恩曲替尼和瑞普替尼还能抑制另一个著名的致癌基因融合：ROS1。其中瑞普替尼针对ROS1的适应症已获得中国国家药监局批准，针对NTRK的适应症申请也已受理。

ROS1基因融合在肺癌领域非常有名，和ALK变异一起被称为钻石突变，因为使用对应的靶向药预后非常好。而一些儿童肿瘤，如神经胶质瘤里也有部分具有ROS1突变，而神经母细胞瘤里则有约10%的病例具有ALK变异。因此，靶向ROS1或ALK的药物也有潜力造福部分儿童肿瘤患者。

相信随着医学的发展，会出现越来越多类似拉罗替尼的广谱靶向药，为患者带来希望。而进入医保后，使用拉罗替尼的经济负担也将大幅下降，让这个广谱抗癌药更为可及，造福更多患者。

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13.https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02691-1/fulltext

14. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2024/efficacy-and-safety-of-larotrectinib-as-first-line-treatment-for-patients-pts-with-trk-fusion-cancer-an-updated-analysis

*声明：本文旨在科普癌症治疗背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

作者 | 周叶斌

排版 | 夏雨

校对 | 亚丽

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