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靶向降解RNA的小分子有药物潜力，但是很大比例和RNA结合的小分子是“惰性”的，基本不影响RNA功能(1)。
那么如何“活化”这些惰性的RNA结合小分子？
为此，The Scripps Research Institute Matthew
D. Disney等研究人员就通过库对库小分子与RNA结构互作分析，解析了小分子与RNA的结合模式，分析了 “惰性” 结合的特点，并进一步结合RIBOTACs (ribonuclease targeting chimeras)技术，将能够募集并活化RNA酶的小分子对接到RNA结合小分子，从而达到了 “激活” 惰性RNA结合小分子，特异降解RNA的目的(1–3)。
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RIBOTACs 与PROTACs技术(2)。
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结合RIBOTACs技术“激活”RNA结合小分子(1)。
研究人员初步用此技术降解了疾病相关的前体miRNA(pre-miR-155)，以及JUN mRNA 和 MYC
mRNA来证明理念(1)。
该项工作2023年5月24日发表在nature(1)。
Comment(s):
这项技术进一步应用的挑战主要在通用和特异性。如果换成募集活化E3
ligase的小分子对接RNA结合小分子，来降解核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)或有独到发挥空间。
1. Y. Tong, Y. Lee, X. Liu, J.
L. Childs-Disney, B. M. Suresh, R. I. Benhamou, C. Yang, W. Li, M. G. Costales,
H. S. Haniff, S. Sievers, D. Abegg, T. Wegner, T. O. Paulisch, E. Lekah, M.
Grefe, G. Crynen, M. Van Meter, T. Wang, Q. M. R. Gibaut, J. L. Cleveland, A.
Adibekian, F. Glorius, H. Waldmann, M. D. Disney, Programming inactive
RNA-binding small molecules into bioactive degraders. Nature (2023),
doi:10.1038/s41586-023-06091-8.2. F. Notably, RIBOTACs : Small Molecules
Target RNA for Degradation. Cell Chem. Biol. 26, 1047–1049
(2019).3. M. G. Costales, Y. Matsumoto, S. P.
Velagapudi, M. D. Disney, Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to
RNA. J Am Chem Soc, 8–11 (2018).4. Matthew D. Disney - Google Scholar, (available at
https://scholar.google.com/citations?user=sYLAwlMAAAAJ&hl=en).5. Frank Glorius - Google Scholar, (available at
https://scholar.google.com/citations?user=U5xmC3IAAAAJ&hl=it).6. Herbert Waldmann - Google Scholar, (available at
https://scholar.google.de/citations?user=zKLmy6MAAAAJ&hl=en).https://www.nature.com/articles/s41586-023-06091-8
