《Cancers (Basel)》杂志 2023 年6月15日在线发表德国University of Freiburg的Ilinca Popp , Nanna E Hartong , Carsten Nieder , Anca-L Grosu撰写的《脑转移瘤还需要全脑放疗吗?PRO: Do We Still Need Whole-Brain Irradiation for Brain Metastases?》（doi: 10.3390/cancers15123193.）。
(1)背景:近几十年来，全脑放射治疗(WBRT)在脑转移瘤治疗中的应用显著减少，临床医生担心不良的神经认知事件，数据显示在局部肿瘤控制和总生存方面的疗效有限。因此，本研究旨在重新评估WBRT在脑转移治疗中的作用。
(2)方法:本文综述了自1990年至今支持WBRT使用的现有证据，以及WBRT的新进展及其临床意义。
(3)结果:虽然1 - 4个脑转移瘤应该只接受放射外科治疗，但对于多发转移瘤患者，WBRT仍然是一种选择。特别是，回避海马型WBRT、剂量递增到转移灶的WBRT以及它们的组合已经显示出有希望的结果（ hippocampus-avoidance WBRT, WBRT with dose escalation to the metastases, and their combination have shown promising results and offer valid alternatives to local stereotactic radiotherapy.），并为局部立体定向放疗提供了有效的替代方案。正在进行的和已发表的关于这些新方法的疗效和毒性的前瞻性试验被提出。
(4)结论:与适应证有限的传统WBRT不同，现代WBRT技术在多发性脑转移瘤的治疗中仍然发挥着重要作用。在哪些情况下放射外科或WBRT应该是第一选择，应该在进一步的研究中进行调查。在此之前，必须根据肿瘤情况单独做出治疗决定。
引言
几十年来，全脑放射治疗(WBRT)一直是治疗多发性脑转移瘤的主要方法。然而，有证据表明其对认知功能和生活质量的负面影响，使得传统的WBRT不受欢迎，并导致广泛使用局部立体定向疗法。然而，较新的WBRT方法已被证明是有效和安全的，并且在过去几年中已经变得容易获得。没有临床试验比较多次放射外科治疗与这些新方法的肿瘤和功能结果。现有数据表明，现代WBRT技术可以在多发性脑转移瘤的治疗中发挥重要作用，值得进一步的前瞻性研究。
1. 介绍
脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤类型，发生在高达三分之一的系统性恶性肿瘤中。脑转移的初始中位生存期为3-6个月，预后一直是介入性临床试验中最重要的终点。然而，随着目前中位生存期增加到13个月，治疗后神经认知功能和生活质量的改变越来越受到重视。60多年来，全脑放射治疗(WBRT)一直是脑转移瘤治疗的主要手段。然而，WBRT后显著的神经认知能力下降的证据导致了用局部治疗替代WBRT的普遍趋势，如立体定向放射外科(SRS)，即使在广泛的脑转移疾病的情况下也是如此。根据这一趋势，ASCO-SNO-ASTRO最近的建议将多次SRS作为所有符合条件的多达10个脑转移瘤患者的第一选择，而WBRT仅被认可用于表现不佳或转移不适合SRS的患者。由于过去几年的这些发展，WBRT确实开始被认为是一种“老式”的治疗选择。然而，即使在目前的指导方针中，它仍然是一个重要的选择。我们认为使用WBRT是有时间和地点的，因此我们旨在调查现有的文献，以确定WBRT在脑转移瘤治疗中的作用。
2. 有限脑转移疾病的全脑放疗
最初，所有脑转移瘤患者都接受WBRT治疗作为标准治疗。然而，对于数目有限的(1至4个)脑转移瘤患者，一些随机试验表明，局部治疗-手术切除和立体定向放疗-在几乎所有病例中都是更合适的选择(表1)。
特别是对于引起肿块占位效应和神经系统症状的较大病变，手术切除加放疗与较长的总体生存期和无进展生存期以及更好的生活质量相关。比单独使用WBRT要好。对手术瘤床的SRS和立体定向分割放疗(SFRT)的一年内局部肿瘤控制率为70-90%，总体生存期相同，安全性更高，因此取代WBRT成为标准的术后治疗。
与WBRT相比，对于可接受初级放疗的转移瘤，SRS也导致较少的认知恶化，而不会对总体生存率产生负面影响。
总而言之，对于1 - 4个脑转移瘤的患者，WBRT并不能带来生存获益(风险比= 1)，因此对于表现良好的患者，WBRT应被忽略。然而，从现有的前瞻性数据(表1)可以看出，WBRT在减少远处颅内肿瘤进展(风险比= 2.34[15])和神经系统死亡率方面优于SRS治疗。
此外，WBRT在广泛颅外疾病患者的治疗中仍可能发挥作用，因为延迟神经系统症状和挽救性治疗的需要可能超过因预期寿命有限而导致神经认知能力下降的风险。此外，值得注意的是，在这些研究中，在SRS中加入WBRT的局部肿瘤控制率明显优于单独使用SRS(风险比= 2.73)。尚不清楚这是否是总累积剂量、靶向性差或转移灶与脑实质交界面转移浸润的结果，应进一步探讨。
表1。表明全脑放疗可治疗1 - 4个脑转移瘤的现有证据。
3.广泛脑转移性疾病的全脑放疗
脑转移瘤数目越多的患者脑转移速度越快，发生新转移灶的风险越高，预后越差。因此，通过WBRT改善远处肿瘤控制的优势将在多发(超过4个)转移瘤病例中得到最佳发挥。然而，WBRT毫无疑问与显著的神经认知缺陷以及进一步的不良事件相关，如步态不稳定和疲劳。在长期幸存者中WBRT后的认知退化具有临床意义，并显著影响生活质量。这导致特别是对于那些表现良好、预后良好、可以通过血脑屏障进行靶向治疗的患者，人们不愿意出于任何目的使用传统的WBRT。
支持这种不情愿的是前瞻性随机QUARTZ试验，该试验研究了非小细胞肺癌脑转移瘤患者的最佳支持治疗加WBRT与单独最佳支持治疗的对比。试验显示，两组患者的总生存率、生活质量或地塞米松使用均无差异。然而，本试验中使用的辐射剂量为每日5次20Gy，相当于对肿瘤的生物有效剂量为28Gy，相当于α / β为10的2Gy的剂量为23Gy。由于脑转移瘤的治疗似乎存在剂量效应关系，可能是应用剂量不足。此外，只有不符合立体定向治疗或手术切除条件的患者才被纳入研究，其中三分之二的患者有1到4个脑转移灶，几乎80%的患者年龄超过60岁，超过三分之一的患者Karnofsky表现状态较差，为30-70%。因此，考虑到WBRT的低剂量和患者队列的阴性选择，结果并不令人惊讶。然而，当只观察那些年龄小于60岁、预后评分较好的患者，以及那些有5个或更多个脑转移瘤的患者时，该试验确实发现，与单独进行最佳支持治疗相比，WBRT的生活调整生存质量有提高的趋势。
3.1. 海马照射与认知障碍
神经认知缺陷——更准确地说，在WBRT后的早期随访中观察到，情景和言语记忆功能障碍。这主要归因于海马的受照射，海马是负责学习和记忆储存的中心结构。两侧海马通过长期增强具有显著的可塑性，并包括负责持续的成人神经发生的干细胞龛。海马在功能、解剖结构和细胞结构上都不同于大脑皮层，与其他结构相比，海马更容易受到辐射引起的萎缩。低剂量的海马照射已被证明足以诱导持续的神经炎症，随后抑制神经发生和萎缩。虽然其他多个大脑结构也参与高阶认知功能，但与海马相比，它们对低剂量和中等剂量的照射不太敏感。
在阿尔茨海默病和轻度认知障碍的临床试验中，海马萎缩率被用作诊断和预后指标，海马萎缩率越高，记忆功能障碍程度越高。放疗诱导的海马萎缩与认知功能的相关性仅在少数出版物中进行了研究，但其结果确实反映了神经退行性疾病研究的数据[。由于剂量、萎缩和认知之间似乎存在相关性，保护海马的方法已被开发并在临床试验中实施。其中包括同时给予神经认知保护剂、回避海马性WBRT (HA-WBRT)和HA-WBRT，减少全脑剂量并同时对转移性肿瘤进行综合促进(HA-WBRT + SIB)。
3.2. 全脑放疗与美金刚联合应用
在WBRT期间给予神经认知保护剂依赖于这样一种假设，即辐射诱导的毒性在病理生理学上与血管性痴呆中的小血管疾病相似。血管损伤导致局部缺血，通过过量的N-甲基- D-天冬氨酸(NMDA)刺激诱导细胞损伤。美金刚是谷氨酸NMDA受体的非竞争性拮抗剂，主要用于阿尔茨海默病和轻中度血管性痴呆，有假说认为它有助于减少WBRT的副作用。
有各种临床试验已经检查了美金刚在预防接受WBRT治疗的患者神经认知副作用方面的功效。Brown等将来自美国和加拿大143个中心的554名患者随机分为美金刚组和安慰剂组。随着时间的推移，使用美金刚可以改善认知功能，但没有统计学上的显著差异。Laack等同样将508名参与者随机分为美金刚组和安慰剂组，也发现两组之间没有显著差异。然而，有希望的临床前数据显示，美金刚可以预防辐射诱导的突触重构，动态增强MRI成像研究发现，给药后WBRT诱导的脑血管损伤减轻。
由于随机试验没有取得统计学意义，关于美金刚疗效的观点仍然存在争议。美金刚有5毫克和10毫克口服片剂。接受WBRT的脑转移患者的处方剂量在放疗的第一天以5mg /天开始，并在4周内以每周5mg的增量增加至20mg /天的最终剂量，该剂量维持20周。它的使用似乎在美国的医疗机构比在欧洲更频繁。
3.3. 回避海马全脑放射治疗
在WBRT规划中保留海马是一种更有前途的技术，已获得全世界的认可。研究该方法的临床试验见表2。海马受照剂量被发现与神经认知功能障碍相关，在将7.3 Gy照射至40%的双侧海马中，以2 Gy分割剂量施加显著阈值。由RTOG 0933联合体开展的首个单臂前瞻性试验证明了在WBRT期间同时降低海马剂量的可行性，并为保护海马设定了海马轮廓勾画指南和约束条件。随后的随机III期NRG Oncology CC001试验证明，通过海马保留可显著降低认知功能衰竭的风险(风险比= 0.74[45,46])。和其他研究也证实了该方法在其他情况下的可行性和/或有效性(表2)。海马保留使用基于LINAC的IMRT和VMAT技术或螺旋断层治疗进行，并涉及海马周围5-10毫米扩张的定义-海马回避区-以实现最大的海马保护。HA-WBRT方案的典型剂量分布如图1所示。
图1。回避海马全脑放射治疗方案的剂量分布(A)和剂量-体积直方图(B)。
减少海马体的剂量已被证明能有效防止认知能力下降。根据神经认知结果的数据，一项关于放疗前后海马体积损失的回顾性研究显示，与常规WBRT相比，HA-WBRT后4年海马萎缩减少了3倍。后者导致前两年的年萎缩率约为5%，高于报道的阿尔茨海默病患者的平均年萎缩率3.5% - 4%，也高于认知能力下降恶化的老年患者的数值。HA-WBRT也导致海马萎缩，其发生率明显较低，为每年1.6%，这一数值仍高于该队列年龄组的预期。因此，似乎最好的回避海马应该实现，以尽量减少负面影响。
随着剂量的显著减少，海马保留增加了降低肿瘤控制的风险，从而可能降低WBRT的益处。然而，迄今为止进行的试验发现，海马本身发生新转移的风险为2-7%，回避海马区发生新转移的风险为3-11%。因此，海马复发的风险相对较低，并且考虑到挽救方案的可用性，相当不成问题。此外，在NRG Oncology CC001 III期试验中，两组的总生存率和无进展生存率没有差异。总而言之，与传统的WBRT相比，HA-WBRT似乎不会损害整体的肿瘤结果，但它确实对神经认知能力下降提供了显著的保护。
3.4. 回避海马全脑放射治疗同步加量治疗转移
常规WBRT包括将一般为30 Gy的中等剂量分10次均匀地应用于全脑。然而，这个剂量不足以治疗较大的转移灶。在多个试验中，颅内进行性疾病与认知功能恶化相关，局部肿瘤控制是稳定神经认知功能的最重要因素。作为一种解决方案，序贯SRS形式的剂量递增已被证明可以增加局部肿瘤控制。认知功能障碍的其他原因包括辐射引起的脑白质病和重要皮质区域的萎缩，如前额皮质。这些在放疗总剂量较高时更为普遍，并且可能通过降低全脑剂量来减少。为了解决现有转移瘤局部肿瘤适度控制和全脑毒性问题，研究人员开发了一种将HA-WBRT与30 Gy的12次分割相结合的新方法，同步加量治疗(SIB)技术(图2)。这种方法目前正在前瞻性、随机、多中心II期HIPPORAD试验中进行探索(“转移瘤全脑照射与海马保留和剂量递增:神经认知测试和生物成像”，NOAA -14, ARO 2015-3, DRKS00004598)。该试验比较了HA-WBRT + SIB与无海马回避的WBRT + SIB，预计将于2023年获得结果。
图2。剂量分布(A)和剂量-体积直方图(B)的计划海马-回避全脑辐射，同步加量治疗转移。
计划将转移灶剂量递增为42-51 Gy的SIB，12次分割进行，而不是序贯SRS，可以更好地保护海马，并具有分割的生物学益处。据推测，较低的全脑剂量可以减少整体认知能力下降。海马的剂量限制比9 Gy低98%，比17 Gy低2%。在一项采用HIPPORAD方法治疗的先导队列中，与常规WBRT相比，颅内肿瘤对已有转移的控制率显著提高，一年后的控制率高达98%。然而，全脑较低的剂量似乎也导致较低的远端颅内肿瘤控制率。海马回避和较低全脑剂量的结合是否能预防认知能力下降并维持可接受的肿瘤预后还有待进一步研究，这也是前瞻性HIPPORAD试验的目标。
表2。回避海马全脑放射治疗多发性脑转移实体瘤的临床研究。
4. 小细胞肺癌的全脑放疗
4.1. 预防性颅脑照射
小细胞肺癌(SCLC)的预防性颅脑照射(PCI)是WBRT的一个特例。大约50%的SCLC患者在病程中发生脑转移。Auperin 等(1999)的荟萃分析证实了PCI在三年时将脑转移发生率降低至33%的影响。有研究表明，在放化疗后完全缓解的有限疾病患者中，PCI也可使生存率提高5%。到目前为止，还没有发表进一步的随机数据来证明这一点。因此，PCI仍然是这些患者的标准治疗方法。通常剂量为25 Gy分10次或30 Gy分15次。
对于病情广泛或对初始治疗反应较差的患者，可考虑行PCI。Slotman等的试验表明，有症状的脑转移发生率降低，无病生存期和总生存期提高。然而，该试验因缺乏MRI筛查而受到批评，因为一些无症状但影像学上可检测到脑转移瘤的患者可能被纳入其中，从而可能影响了结果。日本的一项试验研究了PCI与每三个月MRI观察的多发性SCLC患者的对比，基线MRI检查无脑转移。在这项试验中，PCI显著降低了脑转移的发生率，但并没有延长总生存期。因此，对于这一人群，PCI可以省略，但对于无法进行定期3个月MRI随访的患者，可以提供PCI。
虽然研究显示PCI和观察在认知功能上没有差异，但基于对神经毒性作用的恐惧，降低治疗的趋势也可以在这里看到。回避海马PCI (HA-PCI)是一种治疗选择，在两项试验中显示出主要有利的肿瘤学结果和对神经认知的积极影响。然而，另一项临床试验的结果与前两项不同，并没有显示回避海马对认知有任何益处。一个可能解释这些结果的混杂变量是基线认知功能受损，这在几乎一半的SCLC患者中已经看到。缺乏认知储备可以解释回避海马缺乏益处，NRG Oncology的CC001试验也发现了这一点。然而，两项研究都证实了回避海马的安全性，与常规PCI相比，脑转移的发生率没有差异。为了更好地了解在SCLC中HA-PCI的作用，随机NRG-CC003试验(NCT02635009)的结果正在等待中。
4.2. 全脑放射治疗
对于SCLC，即使脑转移瘤数目有限，WBRT也是第一治疗选择。回顾性FIRE-SCLC研究探讨了一线SRS治疗的选择，并将结果与WBRT治疗的队列进行了比较。SRS并未导致总体生存期降低，但中枢神经系统进展时间明显缩短，总体生存期随着脑转移的持续增加而下降。SCLC脑转移患者是否可以省略WBRT，用SRS替代，这需要在前瞻性试验中进一步研究，例如正在进行的ENCEPHALON试验(NCT03297788)。
5. 讨论
根据上述文献，对WBRT的批评主要有两点:神经认知毒性和对总体生存期缺乏益处。虽然这些观点已经在1到4个脑转移瘤的患者中得到了广泛的证实，但对于多发性脑转移瘤患者，几乎没有数据支持忽略WBRT。据我们所知，目前还没有发表的随机临床试验比较SRS和WBRT仅用于4个以上脑转移瘤的患者。
WBRT与SRS相比的优点和最重要的缺点来自于1到4个脑部病变的现有研究。然而，考虑到多发脑转移可能意味着不同的转移速度，对这种情况应单独考虑和研究。是否多次SRS、较高的颅内远处进展率和频繁的补救性治疗可以确保比WBRT更好的生活质量，还需要进行前瞻性研究。
此外，迄今发表的所有试验都将SRS与常规WBRT进行了比较。目前还没有发表的数据比较SRS与现代WBRT技术(HA-WBRT或HA-WBRT + sibt)对认知功能和肿瘤预后的影响。表3列出了一些正在进行的研究SRS与WBRT在广泛颅内转移性疾病患者中有无回避海马和SIB的试验。他们的结果将为这类患者的最佳治疗提供更清晰的信息。
表3。正在进行的比较放射外科与传统和现代全脑放射治疗技术的试验(选择)。
6. 结论
目前有一个明显的趋势是用局部立体定向照射取代传统的WBRT。虽然这已成为1至4个转移灶患者的标准，但所有4个以上转移灶患者的忽略WBRT仍在研究中。哪些患者最有可能从WBRT中获益，哪些患者仅从局部SRS治疗中获益，这仍然是当前研究的对象。然而，值得注意的是，肿瘤在大脑中的生长对认知有最重要的负面影响。因此，适当的局部肿瘤控制对于获得最佳的功能效果至关重要。这是否可以通过WBRT或局部立体定向治疗来实现，必须对每个患者进行单独的仔细评估。如果选择WBRT，应尽可能采用回避海马和剂量递增的现代计划。比较多种SRS与改良HA-WBRT +/−SIB技术的前瞻性试验正在进行中，应该有助于进一步确定这组患者的最佳治疗方法。
