本期分享的这篇文章的主角是中药，通过网络药理和实验验证的分析，成功登上了7+的杂志。文章于2023年3月发表于《Clinical and Translational Medicine》，通讯作者为复旦大学中山医院上海徐汇区中心医院的李华研究团队，标题“Transcriptomics, proteomics, metabolomics and network pharmacology reveal molecular mechanisms of multi-targets effects of Shenxianshengmai improving human iPSC-CMs beating”（IF 7.9）。
图1：文章来源（Clinical and Translational Medicine）
心动过缓是一种常见的心血管疾病，临床上缺乏有效的口服药物。SXSM是一种传统中药，用于治疗心动过缓。为了深入理解SXSM的细胞内作用机制并优化其临床应用，本研究采用了多组学和网络药理学的方法，以期揭示SXSM如何多靶点地改善人类诱导多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CMs）的跳动功能。
SXSM对心肌细胞的影响
研究者通过免疫荧光、流式细胞术和手动膜片钳技术验证了人类诱导多能干细胞来源心肌细胞的纯度和电生理特性。随后，经过筛选发现0.55 mg/mL的SXSM在增加跳动率和缩短校正场电位持续时间上的效果优于异丙肾上腺素，并通过网络药理学分析揭示了其可能通过增加细胞内磷酸化水平和调节能量代谢环境来发挥作用，这表明SXSM可能通过影响特定的信号传导途径来改善心肌细胞的功能。
图2：SXSM参与的通路
SXSM处理组的转录、代谢特征
转录组分析发现SXSM处理显著增加了与钙离子信号相关的基因表达，激活了能量代谢途径，并促进了心肌收缩结构单元的表达。同时，SXSM抑制了心肌凋亡途径，并下调了花生四烯酸代谢。此外，SXSM还影响了替代剪接事件，涉及心率提升和抗凋亡等关键途径。在蛋白质和代谢物层面，SXSM同样诱导了与心脏保护功能相关的显著变化，表明其多靶点作用于心脏细胞的电生理和代谢特性。
图3：SXSM处理组的转录、代谢特征
SXSM在人iPSC-CM中信号通路的分析
进一步的实验验证显示，SXSM能显著提升心肌细胞的跳动率，而这一效果可被CaM/CaMKII抑制剂KN93逆转。AIP预处理对SXSM的效果无影响，而SXSM处理后心肌细胞中pCaMK表达下降。NCLX抑制剂CGP37157能抑制SXSM引起的跳动率提升。这些发现表明SXSM可能通过激活Ca2+-CaM-AC-PKA通路，调节心肌细胞的电生理特性。
图4：钙相关信号通路的验证
本文的优点在于采用了多组学和网络药理学的联合方法，全面深入地探究了SXSM对人iPSC-CMs的影响，并通过实验验证了关键信号通路的激活和抑制，为理解SXSM的心脏保护作用提供了实证支持。不过，本文也存在以下的不足：
研究主要关注了SXSM的短期效果，对于长期应用的安全性和效果缺乏数据支持。
虽然揭示了SXSM的多靶点效应，但对于每个靶点的具体作用机制和信号传导途径的详细过程可能需要进一步阐明。
本文作为一篇研究中药的文章，能将其中的中药成分细分并加以验证，同时利用多组学的方式，挖掘其中可能存在的机制，并辅以实验验证，证实其中可能存在的机制。而要想使结论更加的可靠，就需要不断的充实其中的证据，以本文的研究作为基础，有以下几个可能的拓展方向：
长期效应研究：设计长期给药的动物实验和体外细胞培养实验，监测SXSM对心脏功能、心脏结构、以及对肝、肾的长期影响，其中的指标包括心脏组织病理学变化、心脏功能指标（如左心室射血分数）、生化指标（如心肌酶谱）、以及分子水平的变化（如长期用药后的基因表达谱），为临床长期使用SXSM提供数据支持，确保患者安全。
药物动力学和代谢研究：利用质谱等分析SXSM成分在体内的血药浓度-时间曲线、组织分布、代谢产物鉴定和排泄途径的变化，从而探索药物的半衰期、生物利用度、清除率、血药浓度峰值和时间，以及可能的代谢途径和代谢产物。
离体器官的应用：将SXSM预处理的iPSC-CMs与生物材料（如支架）结合，构建心脏组织模型，并在体外和动物模型中评估其促进心肌再生和功能恢复的能力，在此过程中可以观察新生成心肌组织的形态学特征、电生理特性、收缩功能，以及与宿主心肌的整合程度。
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